Нарушения у детей с частыми инфекциями

Дети с анамнезом рекуррентных, продолжительных тяжелых или необычных инфекций обращаются за постановкой диагноза к педиатрам.

Дети с анамнезом рекуррентных, продолжительных тяжелых или необычных инфекций обращаются за постановкой диагноза к педиатрам. Различие между частыми инфекциями, вызываемыми обычными факторами риска, такими посещение детских учреждений и пассивное курение versus вторичной или первичной иммунной дисфункциями должно основываться на детальном сборе анамнеза и физикальном обследовании и, если показано, сопровождаться соответствующими лабораторными исследованиями. Педиатры должны сохранять высокий индекс подозрительности так как ранний диагноз и лечение улучшают качество жизни пациентов и в случае выявления первичного иммунодефицита, должны как можно раньше проводиться жизнеспасающией процедуры и генетическиая консультация.

ОБЩИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ЧАСТЫХ ИНФЕКЦИЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

При рождении иммунная система еще не полностью созрела и может оказаться не достаточно развитой по некоторым аспектам до достижения ребенка школьного возраста. Даже при хорошо функционирующей иммунной системе, у маленьких детей в год может быть до шести респираторных инфекций в первые 3-5 лет жизни. Дети посещающие детские сады или у которых дома есть братья и сестры школьного возраста могут заболевать даже чаще в результате более высокой экспозиции к инфекционным агентам. Типично, дети с интактной иммунной системой и без каких-либо предрасполагающих факторов хорошо справляются с этими инфекциями, при быстром разрешении от бактериальных инфекций при применении соответствующих антибиотиков.

Некоторые факторы способствуют риску инфекций в детском возрасте :
- Повышенная экспозиция к инфекционному агенту, включая посещение детских садов и яслей или наличия братьев и сестер школьного возраста
- Пассивное курение
- Атопия или астма
- Анатомические факторы, включая структурные или цилиарные дефекты
- Инородное тело
- Муковисцидоз
- Гастроэзофагальный рефлюкс

Ингаляция дыма при пассивном курении в домашних условиях ассоциирует с повышенной частотой инфекций и является фактором способствующим развитию аллергии и симптомов астмы. Атопией поражены от 15 до 20% детей и она вызывает хроническое воспаление дыхательных путей, которое может симулировать рекуррентные или хронические инфекции верхних дыхательных путей. Атопия также может способствовать прикреплению патогенов к респираторному эпителию и, таким образом, вызывать инфекции. В этом контексте дифференцировка между аллергическим ринитом, аллергическим синуситом, кашлем связанным с астмой и возможным иммунодефицитом может представлять особую диагностическую проблему.

Пациенты с анатомическими дефектами могут обращаться с рекуррентными или хроническими инфекциями, которые обычно поражают одну органную систему. Инородное тело должно рассматриваться когда инфекции хронические и анатомически локализованы, так например ушной канал. Дети с рекуррентными или хроническими синуситами с подтвержденными анатомическими дефектами сину-сов, затрудняющими дренаж, обычно имеют благоприятные исходы при проведении корректирующей хирургии. Гастроэзофагальный рефлюкс обычно ассоциирует с симптомами астмы, но иногда может быть спутан с бронхитом или привести к аспирации и реккурентной пневмонии. Дети с рекурентными синопульмональными инфекциями, особенно, если они сопровождается такими симптомами как маль-абсорбция или полипы носа должны быть обследованы на наличие кистозного фиброза. Частота муковисцидоза составляет 1 : 2500 у народов белой расы, что делает эту нозологическую единицу более частым заболеванием по сравнении с первичным иммунодефицитом.

ОБЗОР ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

Двумя наиболее частыми причинами вторичного иммунодефицита являются мальнутриция (недостаточное питание) и ВИЧ. Более 11 миллионов человек умерли от AIDS с начала эпидемии почти два десятилетия назад и более 33 млн. инфицировано этим вирусом. В педиатрической группе AIDS была в 1996 году в США седьмой ведущей причиной смерти детей в возрасте от 1 до 14 лет. Она четвертая ведущая причина смерти среди черных детей в возрасте от 1 до 4 лет в городах северо-востока США.

Дети с недостатком поступления протеина, калорий или минералов в основном в развивающихся странах, в конце концов становятся подверженными частым инфекциям. Хорошо известно, что дефицит витамина А ассоциирует с респираторными инфекциями и инфекциями желудочно-кишечного тракта. Дети с дефицитом витамина А также подвержены коревой инфекции. Хронический муко-кутанный (слизисто-кожный) кандидоз может развиться у детей с биотин-зависимым дефицитом кокарбоксилазы, у которых клеточный иммунитет оказывается подавленным. Недостаток витамина В12 может нарушить выработку иммуноглобуилина. Метаболическое нарушение, характеризующееся дефицитом цинка, acrodermatitis enteropathica, вызывает синдром напоминающий тяжелый комбиниро-ванный иммунодефицит, который оказывается обратимым при лечении дефицита цинка. Недоношенность, особенно в комбинации с недостатком адекватного питания в детстве, влияет на развитие иммунной системы.

В развитых странах иммуносупрессивная терапия проводимая при пересадке органов или терапия рака и хроническая кортикостероидная терапия обычно ассоциируют с нарушенными иммунными реакциями. Антиконвульсантное лечение ассоциировало с дефицитом иммуноглобулинов. Адверсивные реакции на препараты, вызывающие миелосупрессию с рекуррентными инфекциями, могут развиться у пациентов получающих сульфонамиды и другие препараты.

И, наконец, много состояний ассоциируют с хорошо распознаваемой подвержености инфекциям, включая:
-Ятрогению, включающую адверсиные реакции на химиотерапию, облучение, глюкокортикоиды или антиконвульсанты или миелосупрессия, как адверсивная реакция на получаемый препарат
-Злокачественные образования, включая лимфому, лейкемию и множественную миелому
-Инфекционные заболевания включая : ВИЧ, Ebstein-Barr вирус, микобактерии и криптококки
-Системные воспалительные заболевания, включая системную красную волчанку, ревматоидный артирит и саркоидоз
-Утрата протеина, включая протеин-теряющую энтеропатию и интестинальную лимфангиэктазию
-Другие, включая асплению, серповидно клеточную анемию, синдром Дауна, мальнутрицию, сахарный диабет, тяжелые заболевания печени, почечную недостаточность и фетельный алкогольный синдром.
При других заболеваниях точная природа иммунодефицита не до конца понятна.

СИСТЕМА ЗАЩИТЫ ХОЗЯИНА И ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Система защиты хозяина возникла для защиты индивидуумов от инвазии микроорганизмов. Компонентами иммунной системы являются кожные и слизистые барьеры; неспецифическая или врожденная иммунная система, включая фагоцитирующие клетки, естественных клеток киллеров (NK), систему комплемента и другие плазматические факторы, и специфическую или адаптивную иммунные систему, состоящую из Т- и В-лимфоцитов и секретируемых ими продуктов. Отдельные элементы иммунной системы играют специфическую роль в защите хозяина и их близкие взаимодействия одного с другим обеспечивают адекватную защиту хозяина. Первичные иммунодефициты обычно возникают в результате генетических дефектов, которые оказывают неблагоприятное влияние на развитие лимфоцитов и их функцию. Эти нарушения редки, за исключением дефицита IgA, который встречается с частотой приблизительно 1 : 500-700 среди белой расы. Расчетная величина распространенности других первичных иммунодефицитов составляет 1 : 10 000 до 1 : 200 000 в зависимости от специфического диагноза. За последнее десятилетие были получены новые знания, касающиеся точных молекулярных механизмов участвующих в патогенезе многих из этих нарушений, в то время как другие остаются непонятными.

Основываясь на понимании функции элементов иммунной системы, пороков вызывающих иммунодефицитарные заболевания, можно было бы классифицировать их как дефекты: (1) гуморальной или В-клеточной системы; (2) целлюлярные или Т-клеточной системы; (3) системы комплемента; и (4) фагоцитарной системы.

Дефекты касающиеся гуморального иммунитета являются наиболее частыми иммунными ненормальностями, на которые приходится более, чем 50% распознанных причин иммунодефицита. Комбинированные гуморальные и целлюлярные дефициты составляют от 20% до 30% всех случаев, за которыми следуют фагоцитарные дефекты приблизительно на уровне 18% и дефекты комплемента состав-ляющие 2% .

АНАМНЕЗ

Подход к оценке детей с возможным иммунодефицитом начинается с тщательного сбора анамнеза. Важно отметить такие моменты как частота, длительность, тяжесть и осложнения инфекций и реакция на антимикробную терапию. Маленькие дети посещающие детские сады или ясли или подверженные риску пассивного курения могут иметь до 10 эпизодов инфекций в год, даже при наличии здоровой иммунной системы. С другой стороны, анамнез о повторных инфекциях требующих лечения антибиотиками или недостаточная клиническая реакция на антибиотикотерапию с продолжением симптоматики могут ассоциировать с иммунодефицитом. Пневмония, осложненная мультилобарным поражением, в конце концов приводит к бронхоэктазии, а рекуррентный средний отит перетекает в мастоидит, так что ранняя диагностика иммунодефицита приобретает особо важное значение.

Дети, обращающиеся с лимфаденитом или рекуррентными абсцессами вызванными низковирулентными, грам-негативными микроорганизмами, такими как Escherichia coli, Serrtia Klebsiella sp., могут иметь нарушения фагоцитарной функции. Инфекции, вызванные необычными патогенами, такми как Staphylococcus epidermidis или Pseudomonas sp., особенно Pseudomonas cepatia, также могут указывать на лейкоцитарно фагоцитарное нарушение. Другим характерным проявлением у пациентов с фагоцитарным дефектом может быть анамнез рекуррентных кожных инфекций каталазо-позитивным Staphylococcus aureus и рекуррентный гингивит, подчеркивающими значение эффективного фагоцитоза и интрацеллюлярного супероксид опсредованного киллинга в контроле за этими инфекциями. Ука-зание в анамнезе на задержку отпадения остатка пуповины на более, чем 8 недель или на плохое заживление ран говорит в пользу диагноза лейкоцит-адгезионного дефекта.

Дефекты поздних компонентов комплемента, от С5 до С9, классическим образом ассоциируют с инфекциями штаммов нейсерии, такими как менингит вызываемый Neisseria meningitis или септический артрит вызванный Neisseria gonorrhoeae. И наоборот, дефициты ранних компонентов комплемента такие, как С4 и С2 ассоциируют с аутоиммунным заболеванием. Дефицит С3 может проявляться выраженной септицемией, особенно грам-негативными микроорганизмами, что соответствует важной роли комплемента, в частности С3b в опсонизации и фасилитации фагоцитоза.

Возраст начала инфекции может помочь определить дальнейшее диагностическое обследование. Обычно, чем моложе ребенок ко времени развития значительных инфекций, тем более тяжелым оказывается иммунное нарушение. Трансплацентарно получаемый материнский IgG осуществляет защиту ребенка до первых 5-7 месяцев жизни. Если эта пассивная защита ослабевает, нарушения В-клеточного отдела или гуморального иммунитета, такие как Х-связанная агаммаглобулинемия (XLA) начинают проявлять симптомы. Дети с наиболее тяжелыми дефектами, поражающими основные функции В и Т клеток, таким как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) могут обращаться с жизнеугрожающими инфекциями в первые месяцы жизни типично ассоциирующими с неспособно-стью набора веса. Другие нарушения такие, как обычный вариабельный иммунодефицит (CVID) могут не проявляться вплоть до старшего детского возраста или раннего взрослого.

Органные системы пораженные инфекциями и идентификация выделенных патогенов также могут оказаться ключевыми в определении природы возможного дефекта. В-клеточные нарушения чаще всего вызывают сино-пульмональные инфекции, обычно вызываемые инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae. Могут развиться осложняющие септицемии. Эти типы инфекций подчеркивают значение иммуноглобулинов в опсонизации для осуществления эффективного фагоцитоза и киллинга микроорганизмов. Характерной чертой пациентов с XLA - это необычная чувствительность к вирусному менингоэнцефалиту, вызываемого энтеровирусами (вирусами коксаки или экховирусами). Хронические симптомы GL вызываемые Giardia lamblia, вероятно, связаны с нарушением иммунитета слизистой и недостатком секреторного IgA и обычно развиваются у пациентов с дефицитами CVID и IgA. Бактериальная перегрузка тонкого кишечника и инфекции, вызываемые Yersinia и Campylobacter spp., могут привести к Хроническим GL симптомам; диарея и иногда мальабсорбция оказываются довольно частыми симптомами при обращении пациентов с CVID.

Т-клетки незаменимы не только при контроле за вирусными, грибковыми, микобатериальными и протозойными инфекциями, но также и в подаче решающих сигналов помогающим В клеткам вырабатывать иммуноглобулины; поэтому пациенты с дефектами клеточного иммунитета могут обращаться с бактериальными инфекциями и оппортунистическими инфекциями. Mycobacterium avium-intracellulare и Pneumocystis carinii являются представителями типичных оппортунистических инфекций, наблюдаемых у пациентов с тяжелыми Т-клеточными дефектами.

Некоторые первичные иммунодефициты могут проявляться видами аутоиммунитета затрагивающими гематопоетическую или другие органные системы. Например, диагнозу CIVID может предшествовать аутоиммунная гемолитическая анемия. Дефициты комплемента, касающиеся ранних С компонентов такие, как С1, С4 и С2, обычно ассоциируют с волчаночно-подобным нарушением. Дефициты ранних компонентов С также могут ассоциировать с бактериальными инфекциями, схожими с таковыми при дефиците антител.

Таблица 1. Х-СВЯЗАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Иммунная система	Перивичное иммунодефицитарное нарушение
Т-клеточные дефекты	Х-связанный DCID (обычный g-цепи дефицит) Х-связанный гипер-IgM синдром Wiskott-Aldrich синдром Х-связанный лимфопролиферативный синдром
В-клеточный дефицит	Bruton’s Х-связанная агаммаглобулинемия
Система комплемента	Дефицит пропердина
Фагоцитарная система	Х-связанная хроническая грануломатозная болезнь
SCID = тяжелая комбинированная иммунодефицитарная болезнь

Детальный семейный анамнез у пациентов, у которых заподозрен иммунодефицит, может дать ценную информацию. Некоторые иммунодефициты Х-связаны; поэтому семейный анамнез родственников мужского пола со стороны матери страдающих необычно часто инфекционными заболеваниями или, которые умерли в раннем детстве, должен насторожить врачей на возможность Х-связанного им-мунодефицита (табл. 1). Мать в этих случаях могла бы считаться носителем, хотя имеет место значительное количество новых мутаций на эти Х-связанные нарушения, так что негативный семейный анамнез не исключает этот тип наследственности. Другим важным вопросом семейного анамнеза заключается в наличии родственников с аутоиммунными нарушениями, которые обычно случаются в семьях пациентов страдающих CVID и IgA дефицитом.

Сбор анамнеза должен включать информацию о любой адверсивной реакции на живые вирусные вакцины. Паралитический полиомиелит развивался у пациентов с В-клеточным дефицитом, которым вво-дилась живая аттениюрованная оральная полиовакцина. Только облученные продукты крови должны вводиться пациентам с тяжелыми Т-клеточными дефектами, так как переливаемая кровь содержит лимфоциты, которые могут вызвать заболевание трансплантант-против-хозяина. Пациенты с полным IgA дефицитом могут вырабатывать IgE антитела на IgA, так что они находятся под риском анафилактической реакции при переливания плазмы или крови.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Тщательное физикальное обследование также может оказаться полезным в диагностическом процессе. Значительные находки могут определить дальнейший ход обследования на наличие вторичного или первичного иммунодефицита при данном клиническом состоянии. С другой стороны, нормальное физикальное обследование не исключает в основе лежащего иммунодефицита. Например, у детей с Х-связанным лимфопролиферативным заболеванием, симптомы и признаки заболевания типично не проявляются до развития инфекции вирусами Ebstein-Barr. Первоначальная оценка должна включать общее состояние пациента. Некоторые дети с иммунодефицитом оказываются хронически больными и имеют превышение веса. Если первичное начало заболевания происходит на ранних этапах жизни, то рост и развитие могут отставать, отмечается неспособность набирать вес. Тщательный осмотр кожи может выявить характерные проявления некоторых иммунодефицитных состояний (табл. 2).

Таблица 2. ХАРАКТЕРНЫЕ КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИММУНОДЕФИЦИТА
Кожные проявления	Ассоциированный иммунный дефект
Экзема и петехии	Wiskott-Aldrich синдром
Телеангиоэктазия	Синдром Ataxia-teleangiectasia
Окулокутанный альбинизм	Синдром Chediak-Higashi
Дерматомиозито-подобные высыпания	В-клеточная дисфункция (XLA)
Хронический дерматит	Гипер-IgE синдром
Волчаночно-подобные высыпания	Дефицит комплемента (ранние компоненты)
Генерализованный контагиозгный моллюск	Т-клеточный дефицит
Распросраненные бородавки	Т-клеточный дефицит
Кандидиаз	Т-клеточный дефицит
XLA = Х-связанный (Bruton’s) иммунодефицит

У детей с коротко-конечностной карликовостью и cartilage-hair (хрящ-волос) гипоплазией отмечаются ненормальные волосы, порочное развитие соединительной ткани и иммунодефицит. Некоторые анатомические или дисморфические особенности являются типичными для некоторых первичных иммунодефицитов. Например, у пациентов с аномалией DiGeorge нарушения эмбрионального развития третьего и четвертого фаринегеальных закладок вызывают дисморфические проявления включая гипоплазию нижней челюсти, маленький рот, гипертелоризм и антимонголоидный скос, и низко поставленные и назад повернутые уши. Аномалия DiGeorge также ассоциирует с гипопаратиреоидизмом; апластическим или гипопластическим тимусом и конотрункальными аномалиями сердца, такмии как тетрада Fallot, дефект межжелудочковой перегородки/дефект межпредсердной перегородки и атрезией или стенозом легочной артерии. Суппупративный (гнойный) аденит развивается у пациентов с хроническим грануломатозным заболеванием. Слизистые мембраны также могут быть поражены у пациентов с иммунодефицитом. Гингивостоматит и дентальные эрозии характерны для пациентов с фагоцитарным дефектом, также как и дефицитом адгезии лейкоцитов. Рекуррентные оральные язвы характерны для пациентов с циклической нейтропенией. Распространенный кандидоз слизистых мембран указывает на Т-клеточный дефект. Исследования глотки и полостей носа на признаки синусита, включая задний фарингеальный cobblestoning (булыжность), постназальный дренаж или пурулентное отделение из носа имеют очень большое значение. Тимпанические мембраны могут оказаться с рубцами and disfigured (нарушение формы), как признак предшествующего рекуррентной и хронической инфекции среднего уха. Хрипы при аускультации грудной клетки могут указывать на бронхоэктазы, развившиеся как осложнение рекурентных легочных инфекций. Пальцы в виде барабанных палочек могут появиться у пациентов с хроническими заболеваниями легких.

Наличие или отсутствие лимфоидной ткани должно оцениваться при осмотре головы и шеи. Отсутствие тонзилл и лимфатических узлов указывает на тяжелый иммунодефицит, наблюдаемый у пациентов с XLA и CVID. С другой стороны, шейная аденопатия и увеличенные печень или селезенка наблюдаются у пациентов с дефицитом В-клеток, как при CVID или дефиците IgA или у пациентов с ВИЧ ин-фекцией. Лимфоретикулярные злокачественные образования развиваются более часто при некоторых первичных иммунодефицитах, включая синдром Wiskott-Aldrich, атаксия-телеангиэктазия и CVID.

Нейрологическое обследование выявляющее прогрессивную атаксию у маленьких детей могло бы явиться первым первым указанием на атаксию-телеангиэктазию, даже до того как иммунодефицит проявиться клинически. Признаки поражения заднего и латерального пучка спинного мозга с утратой чувства вибрации в нижних конечностях, позитивный рефлекс Бабинского или плохая координация пальцев могут оказаться признаками пернициозной анемии, осложняющей течение CVID или дефици-та IgA. Периферическая нейропатия из-за недостатка витамина В12 может развиваться в более тяжелых случаях. Артрит или дерматомиозит-подобная картина в совокупности с необычной подверженностью инфекциям наблюдается у пациентов с XLA, в то время как, аутоиммунное заболевание с повы-шенной чувствительностью к инфекциям развивается у пациентов с дефицитами ранних компонентов комплемента (С1, С4, и С2). Пиогенный артрит может развиться у пациентов с дефицитами поздних компонентов комплемента и у пациентов с дефицитами иммуноглобулинов.

ИЗНАЧАЛЬНОЕ ЛАБОРАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Если данные анамнеза и физикального обследования указывают на первичный иммунодефицит, то должны быть назначены соотвествующие лабораторные тесты. Если имеется вероятность вторичного иммунодефицита, то диагностическое обследование должно инициироваться согласно клиническому состоянию.

Тщательный анализ предидущих тестов может оказать существенную помощь. Полная картина крови с дифференцировкой должна быть проанализирована в первую очередь. Общее количество лейкоцитов и абсолютное число лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов должно быть подсчитано и интерпретироваться согласно возрастным нормам. Перситирующая лимфопения может оказаться призна-ком клеточного иммунодефицита. Лимфопения определяется, как количество клеток менее 300 на мм3 у маленьких детей, в то время как, у детей старшего возраста и взрослых общее количество лимфоцитов менее чем 1500 на мм3 считается ненормальным. Персистирующее высокое количество нейтрофилов может встречаться у пациентов с дефицитом лейкоцитарной адгезиию. Тромбоцитопения и уменьшенный размер тромбоцитов характерны для пациентов с синдромом Wiscott-Aldrich. Аутоантитела, вызывающие аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению или нейтропению, могут появляться при некоторых В-клеточных иммунодефицитах, тем самым отражая нарушение регуляции иммунной системы. Анемия при хроническом заболевании может развиться у пациентов с хроническими инфекциями, в то время как, чистая эритроцитарная аплазия может наблюдаться у пациентов с тимомой и CVID. Мазок периферической крови, обнаруживающий гигантские цитоплазматические гранулы в лейкоцитах, указывает на синдром Chediak-Higashi, в то время, как тельца Howell-Jolly в эрит-роцитах встречаются у пациентов с аспленией.

Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) является первым этапом в оценке гуморального В-клеточного иммунитета. Следует непременно учитывать возрастные нормы при интерпретации результатов. Если уровень иммуноглобулинов снижен, то следует рассмотреть возможность снижения выработки и потерь через почки. Уровень сывороточного альбумина может служить в качестве опосредованной меры в дифференцировке этих состояний. Низкий уровень IgA довольно обычен и встречается у пациентов с дефицитом IgA или других болезнях дефицита. Хотя уровни сывороточного IgM обычно довольно низки у пациентов с В-клеточным дефицитом, у паци-ентов с Х-связанным гипер-IgM синдромом сывороточные уровни IgM довольно высоки. Измерение подклассов IgG встречает противоречивые оценки и не должно назначаться в качестве изначального скринингового теста. Уровень IgE обычно повышен у пациентов с атопией, но такие иммунодефициты как Wiskott-Aldrich или гипер-IgE синдромы следует учитывать при соответствующих клинических состояниях.

Количественное определение уровней иммуноглобулинов сыворотки может быть ошибочным при оценке пациентов с подозрением на иммунодефицитарное заболевание. Эта проблема может быть разрешена оценкой специфической и функциональной выработки антител. Специфические антитела такие как изогемагглютинины (IgM антитела к детерминантам группы АВО крови) и образование анти-тел после вакцинации определяют качественную функцию антител. Титры специфических антител против гликопротеиновых антигенов, таких как тетанус и дифтерия, или полисахаридных антигенов таких, как пневмококковый полисахарид, могут быть определены в обычном образце сыворотки. Если эти тесты покажут низкие уровни антител, то активная иммунизация вакцинами оказывается полезной в определении способности реагировать иммунной системы ребенка. Обычно повторные титры определяются через 4 недели после иммунизации для оценки реакции антител. Интерпретация реакции на полисахаридные антигены у детей младше 2 лет более сложна, так как они могут не реагировать на некоторые или все из этих антигенов.

Кожный тест отсроченной гиперчувствительности может служить в качестве изначального скринингового теста на Т-клеточный иммунитет. Внутрикожная инъекция 0,1 мл recall антигенов, включая Candida, в разведении 1:100, tetanus toxoid в разведении 1:100 или трихофитон в разведении 1:30, пациенту раннее сенсибилизированному на эти антигены должна вызвать реакцию покраснения и индурацию более 5 мм с максимальной отсрочкой ответа 48-72 часа. Негативные результаты встречаются у пациентов с нарушенными Т-клеточными реакциями, но также могут возникнуть как результат отсутствия предшествующей экспозиции к антигену. Тяжелые заболевания или системные стероиды могут вызвать снижение реакций отсроченной гиперчувствительности (анергию).

Анализ полного гемолитического комплемента (СН50) оценивает функциональную целостность классического пути комплемента. Не поддающиеся измерению значения СН50 указывают на С дефицит и может возникнуть необходимость проведения более специфических тестов для подтверждения ненормального С компонента; однако, наиболее частой причиной ненормального результата чаще всего оказывается неправильное работа с реактивами так как комплемент температурно лабилен.

Более сложные тесты для оценки иммунного статуса включают :
В-клеточная или гуморальная иммунная функция
Нумерация и фенотипирование В клеток методом поточной цитометрии
In vitro стимуляция В-клеток к выработке иммуноглобулинов
Ко-культура Т и В клеток для оценки помощи и подавления (help and supression)
Т-клеточная или целлюлярная иммунная функция
Нумерация и фенотипирование Т клеток методом поточной цитометрии
In vitro пролиферативная реакция на митогены, специфические антигены или аллогенные клетки (смешанная лимфоцитарная культура)
Внутриклеточная выработка цитокина методом поточной цитометрии
Тесты на цитотоксичность Т клеток
NK-клеточная функция
In vitro прямая цитотоксичность
Цитотоксичность усиливаемая цитокинами
Цитотоксичность зависящая от антител
Фагоцитарная функция
Нумерация и характеристика (нейтрофилов и моноцитов) в помощью микросокпии
Адгезионные антигены (CD11/CD18) методом поточной цитометрии
Обследование пациентов на хроническое гранулематозное заболевание (CGD) с помощью теста нитросиний тетразолиум (NBT) или методом поточной цитометрии для оценки оксидативной burst
Изучение хемотаксиса
Тесты на опсонизацию и интрацеллюлярный киллинг

Эти тесты обычно проводятся в специализированных иммунодиагностических лабораториях. Если изначальные скрининговые тесты показывают ненормальные результаты или при интерпретации этих тестов возникают вопросы, то ребенок должен быть направлен к клиническому иммунологу для дальнейшего обследования. Некоторые из наиболее тяжелых иммунодефицитов проявляющихся в раннем детстве, такие как SCID, являются неотложными медицинскими состояниями для неотложного распознавания и определения жизнеспасающих мероприятий таких, как пересадка костного мозга до того, как инфекция ухудшит состояние пациента.

ВОПРОСЫ ВЕДЕНИЯ ДЛЯ ПЕДИАТРОВ

Когда диагноз первичного иммунодефицита установлен в кооперации с клиническим иммунологом, педиатры должны быть в курсе некоторых важных проблем связанных с первичным ведением этих детей. Во-первых, незамедлительное выявление инфекции и агрессивное ее лечение необходимы во избежании жизнеугрожающих осложнений и улучшения прогноза и качества жизни. Инициация раннего эмпирического охвата подозреваемых микроорганизмов, получение соответствующих культур и текущая связь с консультирующим иммунологом являются весьма важными мероприятиями. Профилактические антибиотики рекомендуются детям со значительными Т-клеточными дефектами в связи с риском развития Pneuocystis carinii пневомнии. Триметоприм-сульфаметоксазол наиболее часто применяется для профилактики Pneuocystis carinii пневомнии. Дети с В-клеточными иммунодефицитами, у которых продолжают возникать рекуррентные инфекции несмотря на адекватное внутривенное замещение иммуноглобулинов, также должны рассматриваться на конкомитантную анимикробную терапию во избежании осложнений, таких как хроническое легочное заболевание и бронхоэктазы. Для рутиной детской иммунизации живые аттенюированные вакцины такие, как оральная полио-, варицелла- или бацилла Calmette-Guerin вакцины не должны назначаться детям с подозрением или диагнозом имму-нодефицитом антител или Т-клеток, так как вакцино-индуцируемая инфекция представляет риск для этих пациентов. Инактивированная полиовакцина вместо живой аттениюрированной полиомиелитной должна даваться вместе проживающим членам семьи во избежании передачи аттенюированного ви-руса, что может произойти при выделении аттенюированного вируса со стулом. Measles-mumps-rubella (корь-коклюш-краснуха), ветрянка и Calmett-Guerin вакцины могут вводится членам семьи. Если необходимо произвести переливание крови, то пациенту с Т-клеточным дефектом вводятся только облученные, с малым содержанием лейкоцитов и безвирусные (цитомегалии) продукты крови во избежа-нии развития заболевания трансплантант-против- хозяина и инфекции вирусом цитомегалии. У неко-торых пациентов варицелла-зостер иммуноглобулин может быть показан после экспозиции к ветрянке. Рекурентные инфекции могут вызывать у детей задержку роста и набора веса, поэтому должен часто проводится мониторинг роста и веса и инициироваться соответствующее вмешательство в питание, как только возникнут проблемы.

ОПЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Значительный прогресс за последнее десятилетие достигнутый в понимании молекулярных и генетических механизмов ответственных за некоторые из первичных дефицитов в значительной мере способствовал расширению опций лечения. В настоящее время имеющиеся методы лечения включают трансплантацию костного мозга, замещение иммуноглобулинов, замещение энзимов. Генная терапия некоторых заболеваний инициирована в клинических исследованиях. Эти темы обсуждаются в других статьях этого выпуска.

ГЕНЕТИКА

Недавние достижения в хромосомальном маппировании различных иммунодефицитарных заболеваний сделали возможным выявление носителя и постановку пренатального диагноза при некоторых иммунодефицитных нарушениях. Генетическое консультирование важно не только для родителей ребенка, но также и для братьев и сестер и других членов семьи. Прогресс в молекулярной биологии за последнее десятилетие позволил идентифицировать гены ответственные за многие иммунодефицитные состояния. Когда установлен диагноз, врачи могут проконсультировать родителей о типе наследования и в отношении возможного выявления носителя. В семьях с Х-связанными нарушениями должно проводиться определение носителя и устанавливаться пренатальный диагноз.

Пренатальный диагноз может быть поставлен при проведении анализов образцов крови плода, клеток амниотической жидкости или биопсиораванных ворсин хориона. Такие заболевания как дефицит аденозин-деаминазы, дефицит адгезии лейкоцитов и чистый лимфоцитарный синдром могут диагносцироваться пренатально.

Выявление носителя может осуществляться несколькими способами. Если известно точное местонахождения измененного гена, то носители могут быть установлены с разумной достоверностью с генетическими маркерами. Скрининг на известную мутацию гена при данном иммунодефиците может производиться с применением методом основанных на реакции полимеризации цепи, включая одно-спиральный конформационный полиморфизм или дидеокси отпечатки. Другим методом является ана-лиз связи с применением специфических проб ДНК, которые идентифицируют полиморфизм вблизи интересующего гена, если мутация не известна. Если природа заболевания включает дефицит энзиматической активности или компонентов комплемента, то гетерозиготные носители могут быть выявлены на основании подтверждения сниженных уровней фермента или компонента комплемента у родителей или братьев и сестер. При некоторых Х-связанных рецессивных состояниях отмечалась преимущественная Х-инактивация у женщин носителей, у которых исследование могло выявить селективное использование немутантной Х хромосомы, как и активной Х хромосомы. Примерами этих им-мунодефицитов являются XLA, X-связанный CVID и синдром Wiskott-Aldrich. Деформация Х хромосомы происходит в результате детериорационного воздействия дефективного гена на рост и дифференцировку клеток.

Источник: Monika Woroniecka, Mark Ballow /OFFICE EVALUETION OF CHILDREN WITH RECURRENT INFECTION/ PEDIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA, 2000, VOL. 47, N. 6.

Перевод с английского – Ю. М. Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного государственного меди-цинского университета.

Нарушения у детей с частыми инфекциями

Дети с анамнезом рекуррентных, продолжительных тяжелых или необычных инфекций обращаются за постановкой диагноза к педиатрам. Различие между частыми инфекциями, вызываемыми обычными факторами риска, такими посещение детских учреждений и пассивное курение versus вторичной или первичной иммунной дисфункциями должно основываться на детальном сборе анамнеза и физикальном обследовании и, если показано, сопровождаться соответствующими лабораторными исследованиями. Педиатры должны сохранять высокий индекс подозрительности так как ранний диагноз и лечение улучшают качество жизни пациентов и в случае выявления первичного иммунодефицита, должны как можно раньше проводиться жизнеспасающией процедуры и генетическиая консультация. ОБЩИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ЧАСТЫХ ИНФЕКЦИЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ При рождении иммунная система еще не полностью созрела и может оказаться не достаточно развитой по некоторым аспектам до достижения ребенка школьного возраста. Даже при хорошо функционирующей иммунной системе, у маленьких детей в год может быть до шести респираторных инфекций в первые 3-5 лет жизни. Дети посещающие детские сады или у которых дома есть братья и сестры школьного возраста могут заболевать даже чаще в результате более высокой экспозиции к инфекционным агентам. Типично, дети с интактной иммунной системой и без каких-либо предрасполагающих факторов хорошо справляются с этими инфекциями, при быстром разрешении от бактериальных инфекций при применении соответствующих антибиотиков. Некоторые факторы способствуют риску инфекций в детском возрасте : - Повышенная экспозиция к инфекционному агенту, включая посещение детских садов и яслей или наличия братьев и сестер школьного возраста - Пассивное курение - Атопия или астма - Анатомические факторы, включая структурные или цилиарные дефекты - Инородное тело - Муковисцидоз - Гастроэзофагальный рефлюкс Ингаляция дыма при пассивном курении в домашних условиях ассоциирует с повышенной частотой инфекций и является фактором способствующим развитию аллергии и симптомов астмы. Атопией поражены от 15 до 20% детей и она вызывает хроническое воспаление дыхательных путей, которое может симулировать рекуррентные или хронические инфекции верхних дыхательных путей. Атопия также может способствовать прикреплению патогенов к респираторному эпителию и, таким образом, вызывать инфекции. В этом контексте дифференцировка между аллергическим ринитом, аллергическим синуситом, кашлем связанным с астмой и возможным иммунодефицитом может представлять особую диагностическую проблему. Пациенты с анатомическими дефектами могут обращаться с рекуррентными или хроническими инфекциями, которые обычно поражают одну органную систему. Инородное тело должно рассматриваться когда инфекции хронические и анатомически локализованы, так например ушной канал. Дети с рекуррентными или хроническими синуситами с подтвержденными анатомическими дефектами сину-сов, затрудняющими дренаж, обычно имеют благоприятные исходы при проведении корректирующей хирургии. Гастроэзофагальный рефлюкс обычно ассоциирует с симптомами астмы, но иногда может быть спутан с бронхитом или привести к аспирации и реккурентной пневмонии. Дети с рекурентными синопульмональными инфекциями, особенно, если они сопровождается такими симптомами как маль-абсорбция или полипы носа должны быть обследованы на наличие кистозного фиброза. Частота муковисцидоза составляет 1 : 2500 у народов белой расы, что делает эту нозологическую единицу более частым заболеванием по сравнении с первичным иммунодефицитом. ОБЗОР ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ Двумя наиболее частыми причинами вторичного иммунодефицита являются мальнутриция (недостаточное питание) и ВИЧ. Более 11 миллионов человек умерли от AIDS с начала эпидемии почти два десятилетия назад и более 33 млн. инфицировано этим вирусом. В педиатрической группе AIDS была в 1996 году в США седьмой ведущей причиной смерти детей в возрасте от 1 до 14 лет. Она четвертая ведущая причина смерти среди черных детей в возрасте от 1 до 4 лет в городах северо-востока США. Дети с недостатком поступления протеина, калорий или минералов в основном в развивающихся странах, в конце концов становятся подверженными частым инфекциям. Хорошо известно, что дефицит витамина А ассоциирует с респираторными инфекциями и инфекциями желудочно-кишечного тракта. Дети с дефицитом витамина А также подвержены коревой инфекции. Хронический муко-кутанный (слизисто-кожный) кандидоз может развиться у детей с биотин-зависимым дефицитом кокарбоксилазы, у которых клеточный иммунитет оказывается подавленным. Недостаток витамина В12 может нарушить выработку иммуноглобуилина. Метаболическое нарушение, характеризующееся дефицитом цинка, acrodermatitis enteropathica, вызывает синдром напоминающий тяжелый комбиниро-ванный иммунодефицит, который оказывается обратимым при лечении дефицита цинка. Недоношенность, особенно в комбинации с недостатком адекватного питания в детстве, влияет на развитие иммунной системы. В развитых странах иммуносупрессивная терапия проводимая при пересадке органов или терапия рака и хроническая кортикостероидная терапия обычно ассоциируют с нарушенными иммунными реакциями. Антиконвульсантное лечение ассоциировало с дефицитом иммуноглобулинов. Адверсивные реакции на препараты, вызывающие миелосупрессию с рекуррентными инфекциями, могут развиться у пациентов получающих сульфонамиды и другие препараты. И, наконец, много состояний ассоциируют с хорошо распознаваемой подвержености инфекциям, включая: -Ятрогению, включающую адверсиные реакции на химиотерапию, облучение, глюкокортикоиды или антиконвульсанты или миелосупрессия, как адверсивная реакция на получаемый препарат -Злокачественные образования, включая лимфому, лейкемию и множественную миелому -Инфекционные заболевания включая : ВИЧ, Ebstein-Barr вирус, микобактерии и криптококки -Системные воспалительные заболевания, включая системную красную волчанку, ревматоидный артирит и саркоидоз -Утрата протеина, включая протеин-теряющую энтеропатию и интестинальную лимфангиэктазию -Другие, включая асплению, серповидно клеточную анемию, синдром Дауна, мальнутрицию, сахарный диабет, тяжелые заболевания печени, почечную недостаточность и фетельный алкогольный синдром. При других заболеваниях точная природа иммунодефицита не до конца понятна. СИСТЕМА ЗАЩИТЫ ХОЗЯИНА И ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Система защиты хозяина возникла для защиты индивидуумов от инвазии микроорганизмов. Компонентами иммунной системы являются кожные и слизистые барьеры; неспецифическая или врожденная иммунная система, включая фагоцитирующие клетки, естественных клеток киллеров (NK), систему комплемента и другие плазматические факторы, и специфическую или адаптивную иммунные систему, состоящую из Т- и В-лимфоцитов и секретируемых ими продуктов. Отдельные элементы иммунной системы играют специфическую роль в защите хозяина и их близкие взаимодействия одного с другим обеспечивают адекватную защиту хозяина. Первичные иммунодефициты обычно возникают в результате генетических дефектов, которые оказывают неблагоприятное влияние на развитие лимфоцитов и их функцию. Эти нарушения редки, за исключением дефицита IgA, который встречается с частотой приблизительно 1 : 500-700 среди белой расы. Расчетная величина распространенности других первичных иммунодефицитов составляет 1 : 10 000 до 1 : 200 000 в зависимости от специфического диагноза. За последнее десятилетие были получены новые знания, касающиеся точных молекулярных механизмов участвующих в патогенезе многих из этих нарушений, в то время как другие остаются непонятными. Основываясь на понимании функции элементов иммунной системы, пороков вызывающих иммунодефицитарные заболевания, можно было бы классифицировать их как дефекты: (1) гуморальной или В-клеточной системы; (2) целлюлярные или Т-клеточной системы; (3) системы комплемента; и (4) фагоцитарной системы. Дефекты касающиеся гуморального иммунитета являются наиболее частыми иммунными ненормальностями, на которые приходится более, чем 50% распознанных причин иммунодефицита. Комбинированные гуморальные и целлюлярные дефициты составляют от 20% до 30% всех случаев, за которыми следуют фагоцитарные дефекты приблизительно на уровне 18% и дефекты комплемента состав-ляющие 2% . АНАМНЕЗ Подход к оценке детей с возможным иммунодефицитом начинается с тщательного сбора анамнеза. Важно отметить такие моменты как частота, длительность, тяжесть и осложнения инфекций и реакция на антимикробную терапию. Маленькие дети посещающие детские сады или ясли или подверженные риску пассивного курения могут иметь до 10 эпизодов инфекций в год, даже при наличии здоровой иммунной системы. С другой стороны, анамнез о повторных инфекциях требующих лечения антибиотиками или недостаточная клиническая реакция на антибиотикотерапию с продолжением симптоматики могут ассоциировать с иммунодефицитом. Пневмония, осложненная мультилобарным поражением, в конце концов приводит к бронхоэктазии, а рекуррентный средний отит перетекает в мастоидит, так что ранняя диагностика иммунодефицита приобретает особо важное значение. Дети, обращающиеся с лимфаденитом или рекуррентными абсцессами вызванными низковирулентными, грам-негативными микроорганизмами, такими как Escherichia coli, Serrtia Klebsiella sp., могут иметь нарушения фагоцитарной функции. Инфекции, вызванные необычными патогенами, такми как Staphylococcus epidermidis или Pseudomonas sp., особенно Pseudomonas cepatia, также могут указывать на лейкоцитарно фагоцитарное нарушение. Другим характерным проявлением у пациентов с фагоцитарным дефектом может быть анамнез рекуррентных кожных инфекций каталазо-позитивным Staphylococcus aureus и рекуррентный гингивит, подчеркивающими значение эффективного фагоцитоза и интрацеллюлярного супероксид опсредованного киллинга в контроле за этими инфекциями. Ука-зание в анамнезе на задержку отпадения остатка пуповины на более, чем 8 недель или на плохое заживление ран говорит в пользу диагноза лейкоцит-адгезионного дефекта. Дефекты поздних компонентов комплемента, от С5 до С9, классическим образом ассоциируют с инфекциями штаммов нейсерии, такими как менингит вызываемый Neisseria meningitis или септический артрит вызванный Neisseria gonorrhoeae. И наоборот, дефициты ранних компонентов комплемента такие, как С4 и С2 ассоциируют с аутоиммунным заболеванием. Дефицит С3 может проявляться выраженной септицемией, особенно грам-негативными микроорганизмами, что соответствует важной роли комплемента, в частности С3b в опсонизации и фасилитации фагоцитоза. Возраст начала инфекции может помочь определить дальнейшее диагностическое обследование. Обычно, чем моложе ребенок ко времени развития значительных инфекций, тем более тяжелым оказывается иммунное нарушение. Трансплацентарно получаемый материнский IgG осуществляет защиту ребенка до первых 5-7 месяцев жизни. Если эта пассивная защита ослабевает, нарушения В-клеточного отдела или гуморального иммунитета, такие как Х-связанная агаммаглобулинемия (XLA) начинают проявлять симптомы. Дети с наиболее тяжелыми дефектами, поражающими основные функции В и Т клеток, таким как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) могут обращаться с жизнеугрожающими инфекциями в первые месяцы жизни типично ассоциирующими с неспособно-стью набора веса. Другие нарушения такие, как обычный вариабельный иммунодефицит (CVID) могут не проявляться вплоть до старшего детского возраста или раннего взрослого. Органные системы пораженные инфекциями и идентификация выделенных патогенов также могут оказаться ключевыми в определении природы возможного дефекта. В-клеточные нарушения чаще всего вызывают сино-пульмональные инфекции, обычно вызываемые инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae. Могут развиться осложняющие септицемии. Эти типы инфекций подчеркивают значение иммуноглобулинов в опсонизации для осуществления эффективного фагоцитоза и киллинга микроорганизмов. Характерной чертой пациентов с XLA - это необычная чувствительность к вирусному менингоэнцефалиту, вызываемого энтеровирусами (вирусами коксаки или экховирусами). Хронические симптомы GL вызываемые Giardia lamblia, вероятно, связаны с нарушением иммунитета слизистой и недостатком секреторного IgA и обычно развиваются у пациентов с дефицитами CVID и IgA. Бактериальная перегрузка тонкого кишечника и инфекции, вызываемые Yersinia и Campylobacter spp., могут привести к Хроническим GL симптомам; диарея и иногда мальабсорбция оказываются довольно частыми симптомами при обращении пациентов с CVID. Т-клетки незаменимы не только при контроле за вирусными, грибковыми, микобатериальными и протозойными инфекциями, но также и в подаче решающих сигналов помогающим В клеткам вырабатывать иммуноглобулины; поэтому пациенты с дефектами клеточного иммунитета могут обращаться с бактериальными инфекциями и оппортунистическими инфекциями. Mycobacterium avium-intracellulare и Pneumocystis carinii являются представителями типичных оппортунистических инфекций, наблюдаемых у пациентов с тяжелыми Т-клеточными дефектами. Некоторые первичные иммунодефициты могут проявляться видами аутоиммунитета затрагивающими гематопоетическую или другие органные системы. Например, диагнозу CIVID может предшествовать аутоиммунная гемолитическая анемия. Дефициты комплемента, касающиеся ранних С компонентов такие, как С1, С4 и С2, обычно ассоциируют с волчаночно-подобным нарушением. Дефициты ранних компонентов С также могут ассоциировать с бактериальными инфекциями, схожими с таковыми при дефиците антител. <table border="1" cellspacing="0" cellpadding="0"> <tbody> <tr> <td colspan="2" valign="top" width="605"> Таблица 1. Х-СВЯЗАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="189"> Иммунная система </td> <td valign="top" width="416"> Перивичное иммунодефицитарное нарушение </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="189"> Т-клеточные дефекты </td> <td valign="top" width="416"> Х-связанный DCID (обычный g-цепи дефицит) Х-связанный гипер-IgM синдром Wiskott-Aldrich синдром Х-связанный лимфопролиферативный синдром </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="189"> В-клеточный дефицит </td> <td valign="top" width="416"> Bruton’s Х-связанная агаммаглобулинемия </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="189"> Система комплемента </td> <td valign="top" width="416"> Дефицит пропердина </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="189"> Фагоцитарная система </td> <td valign="top" width="416"> Х-связанная хроническая грануломатозная болезнь </td> </tr> <tr> <td colspan="2" valign="top" width="605"> SCID = тяжелая комбинированная иммунодефицитарная болезнь </td> </tr> </tbody> </table> Детальный семейный анамнез у пациентов, у которых заподозрен иммунодефицит, может дать ценную информацию. Некоторые иммунодефициты Х-связаны; поэтому семейный анамнез родственников мужского пола со стороны матери страдающих необычно часто инфекционными заболеваниями или, которые умерли в раннем детстве, должен насторожить врачей на возможность Х-связанного им-мунодефицита (табл. 1). Мать в этих случаях могла бы считаться носителем, хотя имеет место значительное количество новых мутаций на эти Х-связанные нарушения, так что негативный семейный анамнез не исключает этот тип наследственности. Другим важным вопросом семейного анамнеза заключается в наличии родственников с аутоиммунными нарушениями, которые обычно случаются в семьях пациентов страдающих CVID и IgA дефицитом. Сбор анамнеза должен включать информацию о любой адверсивной реакции на живые вирусные вакцины. Паралитический полиомиелит развивался у пациентов с В-клеточным дефицитом, которым вво-дилась живая аттениюрованная оральная полиовакцина. Только облученные продукты крови должны вводиться пациентам с тяжелыми Т-клеточными дефектами, так как переливаемая кровь содержит лимфоциты, которые могут вызвать заболевание трансплантант-против-хозяина. Пациенты с полным IgA дефицитом могут вырабатывать IgE антитела на IgA, так что они находятся под риском анафилактической реакции при переливания плазмы или крови. ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ Тщательное физикальное обследование также может оказаться полезным в диагностическом процессе. Значительные находки могут определить дальнейший ход обследования на наличие вторичного или первичного иммунодефицита при данном клиническом состоянии. С другой стороны, нормальное физикальное обследование не исключает в основе лежащего иммунодефицита. Например, у детей с Х-связанным лимфопролиферативным заболеванием, симптомы и признаки заболевания типично не проявляются до развития инфекции вирусами Ebstein-Barr. Первоначальная оценка должна включать общее состояние пациента. Некоторые дети с иммунодефицитом оказываются хронически больными и имеют превышение веса. Если первичное начало заболевания происходит на ранних этапах жизни, то рост и развитие могут отставать, отмечается неспособность набирать вес. Тщательный осмотр кожи может выявить характерные проявления некоторых иммунодефицитных состояний (табл. 2). <table border="1" cellspacing="0" cellpadding="0"> <tbody> <tr> <td colspan="2" valign="top" width="605"> Таблица 2. ХАРАКТЕРНЫЕ КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИММУНОДЕФИЦИТА </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Кожные проявления </td> <td valign="top" width="293"> Ассоциированный иммунный дефект </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Экзема и петехии </td> <td valign="top" width="293"> Wiskott-Aldrich синдром </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Телеангиоэктазия </td> <td valign="top" width="293"> Синдром Ataxia-teleangiectasia </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Окулокутанный альбинизм </td> <td valign="top" width="293"> Синдром Chediak-Higashi </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Дерматомиозито-подобные высыпания </td> <td valign="top" width="293"> В-клеточная дисфункция (XLA) </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Хронический дерматит </td> <td valign="top" width="293"> Гипер-IgE синдром </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Волчаночно-подобные высыпания </td> <td valign="top" width="293"> Дефицит комплемента (ранние компоненты) </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Генерализованный контагиозгный моллюск </td> <td valign="top" width="293"> Т-клеточный дефицит </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Распросраненные бородавки </td> <td valign="top" width="293"> Т-клеточный дефицит </td> </tr> <tr> <td valign="top" width="312"> Кандидиаз </td> <td valign="top" width="293"> Т-клеточный дефицит </td> </tr> <tr> <td colspan="2" valign="top" width="605"> XLA = Х-связанный (Bruton’s) иммунодефицит </td> </tr> </tbody> </table> У детей с коротко-конечностной карликовостью и cartilage-hair (хрящ-волос) гипоплазией отмечаются ненормальные волосы, порочное развитие соединительной ткани и иммунодефицит. Некоторые анатомические или дисморфические особенности являются типичными для некоторых первичных иммунодефицитов. Например, у пациентов с аномалией DiGeorge нарушения эмбрионального развития третьего и четвертого фаринегеальных закладок вызывают дисморфические проявления включая гипоплазию нижней челюсти, маленький рот, гипертелоризм и антимонголоидный скос, и низко поставленные и назад повернутые уши. Аномалия DiGeorge также ассоциирует с гипопаратиреоидизмом; апластическим или гипопластическим тимусом и конотрункальными аномалиями сердца, такмии как тетрада Fallot, дефект межжелудочковой перегородки/дефект межпредсердной перегородки и атрезией или стенозом легочной артерии. Суппупративный (гнойный) аденит развивается у пациентов с хроническим грануломатозным заболеванием. Слизистые мембраны также могут быть поражены у пациентов с иммунодефицитом. Гингивостоматит и дентальные эрозии характерны для пациентов с фагоцитарным дефектом, также как и дефицитом адгезии лейкоцитов. Рекуррентные оральные язвы характерны для пациентов с циклической нейтропенией. Распространенный кандидоз слизистых мембран указывает на Т-клеточный дефект. Исследования глотки и полостей носа на признаки синусита, включая задний фарингеальный cobblestoning (булыжность), постназальный дренаж или пурулентное отделение из носа имеют очень большое значение. Тимпанические мембраны могут оказаться с рубцами and disfigured (нарушение формы), как признак предшествующего рекуррентной и хронической инфекции среднего уха. Хрипы при аускультации грудной клетки могут указывать на бронхоэктазы, развившиеся как осложнение рекурентных легочных инфекций. Пальцы в виде барабанных палочек могут появиться у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Наличие или отсутствие лимфоидной ткани должно оцениваться при осмотре головы и шеи. Отсутствие тонзилл и лимфатических узлов указывает на тяжелый иммунодефицит, наблюдаемый у пациентов с XLA и CVID. С другой стороны, шейная аденопатия и увеличенные печень или селезенка наблюдаются у пациентов с дефицитом В-клеток, как при CVID или дефиците IgA или у пациентов с ВИЧ ин-фекцией. Лимфоретикулярные злокачественные образования развиваются более часто при некоторых первичных иммунодефицитах, включая синдром Wiskott-Aldrich, атаксия-телеангиэктазия и CVID. Нейрологическое обследование выявляющее прогрессивную атаксию у маленьких детей могло бы явиться первым первым указанием на атаксию-телеангиэктазию, даже до того как иммунодефицит проявиться клинически. Признаки поражения заднего и латерального пучка спинного мозга с утратой чувства вибрации в нижних конечностях, позитивный рефлекс Бабинского или плохая координация пальцев могут оказаться признаками пернициозной анемии, осложняющей течение CVID или дефици-та IgA. Периферическая нейропатия из-за недостатка витамина В12 может развиваться в более тяжелых случаях. <a href="/disease/list/artrit-lechenie-artrita-sustavov-v-domashnikh-usloviyakh/?rubric=zabolevaniya-sustavov-travmy">Артрит</a> или дерматомиозит-подобная картина в совокупности с необычной подверженностью инфекциям наблюдается у пациентов с XLA, в то время как, аутоиммунное заболевание с повы-шенной чувствительностью к инфекциям развивается у пациентов с дефицитами ранних компонентов комплемента (С1, С4, и С2). Пиогенный артрит может развиться у пациентов с дефицитами поздних компонентов комплемента и у пациентов с дефицитами иммуноглобулинов. ИЗНАЧАЛЬНОЕ ЛАБОРАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ Если данные анамнеза и физикального обследования указывают на первичный иммунодефицит, то должны быть назначены соотвествующие лабораторные тесты. Если имеется вероятность вторичного иммунодефицита, то диагностическое обследование должно инициироваться согласно клиническому состоянию. Тщательный анализ предидущих тестов может оказать существенную помощь. Полная картина крови с дифференцировкой должна быть проанализирована в первую очередь. Общее количество лейкоцитов и абсолютное число лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов должно быть подсчитано и интерпретироваться согласно возрастным нормам. Перситирующая лимфопения может оказаться призна-ком клеточного иммунодефицита. Лимфопения определяется, как количество клеток менее 300 на мм3 у маленьких детей, в то время как, у детей старшего возраста и взрослых общее количество лимфоцитов менее чем 1500 на мм3 считается ненормальным. Персистирующее высокое количество нейтрофилов может встречаться у пациентов с дефицитом лейкоцитарной адгезиию. Тромбоцитопения и уменьшенный размер тромбоцитов характерны для пациентов с синдромом Wiscott-Aldrich. Аутоантитела, вызывающие аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению или нейтропению, могут появляться при некоторых В-клеточных иммунодефицитах, тем самым отражая нарушение регуляции иммунной системы. Анемия при хроническом заболевании может развиться у пациентов с хроническими инфекциями, в то время как, чистая эритроцитарная аплазия может наблюдаться у пациентов с тимомой и CVID. Мазок периферической крови, обнаруживающий гигантские цитоплазматические гранулы в лейкоцитах, указывает на синдром Chediak-Higashi, в то время, как тельца Howell-Jolly в эрит-роцитах встречаются у пациентов с аспленией. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) является первым этапом в оценке гуморального В-клеточного иммунитета. Следует непременно учитывать возрастные нормы при интерпретации результатов. Если уровень иммуноглобулинов снижен, то следует рассмотреть возможность снижения выработки и потерь через почки. Уровень сывороточного альбумина может служить в качестве опосредованной меры в дифференцировке этих состояний. Низкий уровень IgA довольно обычен и встречается у пациентов с дефицитом IgA или других болезнях дефицита. Хотя уровни сывороточного IgM обычно довольно низки у пациентов с В-клеточным дефицитом, у паци-ентов с Х-связанным гипер-IgM синдромом сывороточные уровни IgM довольно высоки. Измерение подклассов IgG встречает противоречивые оценки и не должно назначаться в качестве изначального скринингового теста. Уровень IgE обычно повышен у пациентов с атопией, но такие иммунодефициты как Wiskott-Aldrich или гипер-IgE синдромы следует учитывать при соответствующих клинических состояниях. Количественное определение уровней иммуноглобулинов сыворотки может быть ошибочным при оценке пациентов с подозрением на иммунодефицитарное заболевание. Эта проблема может быть разрешена оценкой специфической и функциональной выработки антител. Специфические антитела такие как изогемагглютинины (IgM антитела к детерминантам группы АВО крови) и образование анти-тел после вакцинации определяют качественную функцию антител. Титры специфических антител против гликопротеиновых антигенов, таких как тетанус и дифтерия, или полисахаридных антигенов таких, как пневмококковый полисахарид, могут быть определены в обычном образце сыворотки. Если эти тесты покажут низкие уровни антител, то активная иммунизация вакцинами оказывается полезной в определении способности реагировать иммунной системы ребенка. Обычно повторные титры определяются через 4 недели после иммунизации для оценки реакции антител. Интерпретация реакции на полисахаридные антигены у детей младше 2 лет более сложна, так как они могут не реагировать на некоторые или все из этих антигенов. Кожный тест отсроченной гиперчувствительности может служить в качестве изначального скринингового теста на Т-клеточный иммунитет. Внутрикожная инъекция 0,1 мл recall антигенов, включая Candida, в разведении 1:100, tetanus toxoid в разведении 1:100 или трихофитон в разведении 1:30, пациенту раннее сенсибилизированному на эти антигены должна вызвать реакцию покраснения и индурацию более 5 мм с максимальной отсрочкой ответа 48-72 часа. Негативные результаты встречаются у пациентов с нарушенными Т-клеточными реакциями, но также могут возникнуть как результат отсутствия предшествующей экспозиции к антигену. Тяжелые заболевания или системные стероиды могут вызвать снижение реакций отсроченной гиперчувствительности (анергию). Анализ полного гемолитического комплемента (СН50) оценивает функциональную целостность классического пути комплемента. Не поддающиеся измерению значения СН50 указывают на С дефицит и может возникнуть необходимость проведения более специфических тестов для подтверждения ненормального С компонента; однако, наиболее частой причиной ненормального результата чаще всего оказывается неправильное работа с реактивами так как комплемент температурно лабилен. Более сложные тесты для оценки иммунного статуса включают : В-клеточная или гуморальная иммунная функция Нумерация и фенотипирование В клеток методом поточной цитометрии In vitro стимуляция В-клеток к выработке иммуноглобулинов Ко-культура Т и В клеток для оценки помощи и подавления (help and supression) Т-клеточная или целлюлярная иммунная функция Нумерация и фенотипирование Т клеток методом поточной цитометрии In vitro пролиферативная реакция на митогены, специфические антигены или аллогенные клетки (смешанная лимфоцитарная культура) Внутриклеточная выработка цитокина методом поточной цитометрии Тесты на цитотоксичность Т клеток NK-клеточная функция In vitro прямая цитотоксичность Цитотоксичность усиливаемая цитокинами Цитотоксичность зависящая от антител Фагоцитарная функция Нумерация и характеристика (нейтрофилов и моноцитов) в помощью микросокпии Адгезионные антигены (CD11/CD18) методом поточной цитометрии Обследование пациентов на хроническое гранулематозное заболевание (CGD) с помощью теста нитросиний тетразолиум (NBT) или методом поточной цитометрии для оценки оксидативной burst Изучение хемотаксиса Тесты на опсонизацию и интрацеллюлярный киллинг Эти тесты обычно проводятся в специализированных иммунодиагностических лабораториях. Если изначальные скрининговые тесты показывают ненормальные результаты или при интерпретации этих тестов возникают вопросы, то ребенок должен быть направлен к клиническому иммунологу для дальнейшего обследования. Некоторые из наиболее тяжелых иммунодефицитов проявляющихся в раннем детстве, такие как SCID, являются неотложными медицинскими состояниями для неотложного распознавания и определения жизнеспасающих мероприятий таких, как пересадка костного мозга до того, как инфекция ухудшит состояние пациента. ВОПРОСЫ ВЕДЕНИЯ ДЛЯ ПЕДИАТРОВ Когда диагноз первичного иммунодефицита установлен в кооперации с клиническим иммунологом, педиатры должны быть в курсе некоторых важных проблем связанных с первичным ведением этих детей. Во-первых, незамедлительное выявление инфекции и агрессивное ее лечение необходимы во избежании жизнеугрожающих осложнений и улучшения прогноза и качества жизни. Инициация раннего эмпирического охвата подозреваемых микроорганизмов, получение соответствующих культур и текущая связь с консультирующим иммунологом являются весьма важными мероприятиями. Профилактические антибиотики рекомендуются детям со значительными Т-клеточными дефектами в связи с риском развития Pneuocystis carinii пневомнии. Триметоприм-сульфаметоксазол наиболее часто применяется для профилактики Pneuocystis carinii пневомнии. Дети с В-клеточными иммунодефицитами, у которых продолжают возникать рекуррентные инфекции несмотря на адекватное внутривенное замещение иммуноглобулинов, также должны рассматриваться на конкомитантную анимикробную терапию во избежании осложнений, таких как хроническое легочное заболевание и бронхоэктазы. Для рутиной детской иммунизации живые аттенюированные вакцины такие, как оральная полио-, варицелла- или бацилла Calmette-Guerin вакцины не должны назначаться детям с подозрением или диагнозом имму-нодефицитом антител или Т-клеток, так как вакцино-индуцируемая инфекция представляет риск для этих пациентов. Инактивированная полиовакцина вместо живой аттениюрированной полиомиелитной должна даваться вместе проживающим членам семьи во избежании передачи аттенюированного ви-руса, что может произойти при выделении аттенюированного вируса со стулом. Measles-mumps-rubella (корь-коклюш-краснуха), ветрянка и Calmett-Guerin вакцины могут вводится членам семьи. Если необходимо произвести переливание крови, то пациенту с Т-клеточным дефектом вводятся только облученные, с малым содержанием лейкоцитов и безвирусные (цитомегалии) продукты крови во избежа-нии развития заболевания трансплантант-против- хозяина и инфекции вирусом цитомегалии. У неко-торых пациентов варицелла-зостер иммуноглобулин может быть показан после экспозиции к ветрянке. Рекурентные инфекции могут вызывать у детей задержку роста и набора веса, поэтому должен часто проводится мониторинг роста и веса и инициироваться соответствующее вмешательство в питание, как только возникнут проблемы. ОПЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ Значительный прогресс за последнее десятилетие достигнутый в понимании молекулярных и генетических механизмов ответственных за некоторые из первичных дефицитов в значительной мере способствовал расширению опций лечения. В настоящее время имеющиеся методы лечения включают трансплантацию костного мозга, замещение иммуноглобулинов, замещение энзимов. Генная терапия некоторых заболеваний инициирована в клинических исследованиях. Эти темы обсуждаются в других статьях этого выпуска. ГЕНЕТИКА Недавние достижения в хромосомальном маппировании различных иммунодефицитарных заболеваний сделали возможным выявление носителя и постановку пренатального диагноза при некоторых иммунодефицитных нарушениях. Генетическое консультирование важно не только для родителей ребенка, но также и для братьев и сестер и других членов семьи. Прогресс в молекулярной биологии за последнее десятилетие позволил идентифицировать гены ответственные за многие иммунодефицитные состояния. Когда установлен диагноз, врачи могут проконсультировать родителей о типе наследования и в отношении возможного выявления носителя. В семьях с Х-связанными нарушениями должно проводиться определение носителя и устанавливаться пренатальный диагноз. Пренатальный диагноз может быть поставлен при проведении анализов образцов крови плода, клеток амниотической жидкости или биопсиораванных ворсин хориона. Такие заболевания как дефицит аденозин-деаминазы, дефицит адгезии лейкоцитов и чистый лимфоцитарный синдром могут диагносцироваться пренатально. Выявление носителя может осуществляться несколькими способами. Если известно точное местонахождения измененного гена, то носители могут быть установлены с разумной достоверностью с генетическими маркерами. Скрининг на известную мутацию гена при данном иммунодефиците может производиться с применением методом основанных на реакции полимеризации цепи, включая одно-спиральный конформационный полиморфизм или дидеокси отпечатки. Другим методом является ана-лиз связи с применением специфических проб ДНК, которые идентифицируют полиморфизм вблизи интересующего гена, если мутация не известна. Если природа заболевания включает дефицит энзиматической активности или компонентов комплемента, то гетерозиготные носители могут быть выявлены на основании подтверждения сниженных уровней фермента или компонента комплемента у родителей или братьев и сестер. При некоторых Х-связанных рецессивных состояниях отмечалась преимущественная Х-инактивация у женщин носителей, у которых исследование могло выявить селективное использование немутантной Х хромосомы, как и активной Х хромосомы. Примерами этих им-мунодефицитов являются XLA, X-связанный CVID и синдром Wiskott-Aldrich. Деформация Х хромосомы происходит в результате детериорационного воздействия дефективного гена на рост и дифференцировку клеток. Источник: Monika Woroniecka, Mark Ballow /OFFICE EVALUETION OF CHILDREN WITH RECURRENT INFECTION/ PEDIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA, 2000, VOL. 47, N. 6. Перевод с английского – Ю. М. Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного государственного меди-цинского университета.

01/20/2021 01:56:52 pm

Мед-Аппарат

Мед-Аппарат медицинские аппараты и физиотерапия. Доска объявлений медтехники.

Россия

www.med-apparatus.ru

Мед-Аппарат медицинские аппараты и физиотерапия. Доска объявлений медтехники.

Возврат к списку

Материалы по теме:

МедСтатьи