Т-клеточные иммунодефициты (часть 2)

АТИПИЧНЫЙ ТЯЖЕЛЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ИММУНОДЕЦИТ И КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Дефицит ZAP-70

Дефицит ZAP-70 - это редкий AR SCID, который был впервые описан в 1994 году среди отдельных семей близкородственных родителей. Лимфоцитоз (4000-20 000 клеток на мм³), избыток (55-75%) CD3+ CD4+ и менее, чем 5% CD8⁺ характерны для этой новой формы T⁺B⁺SCID. У большинства пораженных пациентов выявляется пониженный уровень IgG сыворотки, нарушенные В-клеточные реакции и отсутствие Т-клеточной функции, включая неспособность отторгать аллогенный кожный трансплантат ребенком.

Отсутствие CD8⁺ T клеток связано с мутациями в протеине тирозин киназе, ZAP-70. Функция ZAP-70 является критической в проведении сигнала от TCR и его отсутствие проявляется ненормальной дифференцировкой тимоцитов и дефективной Т-клеточной активацией, необходимой для Т-клеточной пролиферации и функции. К настоящему времени описано менее 15 ZAP-70 дефицитных пациентов, у большинства из них имеются мутации в небольшой части ZAP-70 гена, которые поражают стабильность протеина и каталитическую функцию. Секвенсирование ДНК необходимо для подтверждения наследственности двух мутантных ZAP-70 аллелей у пациентов с SCID, характеризующихся бедностью циркулирующих CD8⁺ T клеток.

Дефициты CD3

TCR собираются и экспрессируются на поверхности в ассоциации с CD3, который является комплексом из шести субединиц (eg, ed и xx). Две формы CD3 дефицита были описаны в отдельных семьях, в которых они были вызваны мутациями в CD3 протеине, что проявлялось дефективной экспрессией TCR. Хотя не так тяжелы как дефекты в рекомбинациях, мутации в CD3g и CD3e проявляются от слабого до умеренного иммунодефицитами. Пораженные пациенты имеют пониженное количество Т-клеток и их функции; В-клетки поражаются в различной степени.

Чистые лимфоцитарные синдромы

Чистые лимфоцитарные синдромы (BLS) напоминают селективные Т-клеточные иммунодефициты, но у некоторых пациентов они не отличимы от таковых SCID. Два типа BLS отражают дефицитарную экспрессию основного комплекса ткане-совместимости (МНС) класс (HLA A, B C) или класс II (HLA DR, DQ, или DP) молекул на гематопоетических клетках. Диагноз типа 1BLS или MHC класс I дефицита предполагается, когда HLA A, B и C молекулы на лимфоцитах не могут быть определены серологическими методами. Это нарушение было идентифицировано среди небольшого числа семей с близкородственной связью и их клиническое проявление варьирует. В отличие от типа 2 BLS большинство пациентов с типом 1 BLS в детстве асимптоматичны; хотя персистирующие респираторные инфекции и хронические заболевания легких развиваются у этих детей в течение первых десяти лет жизни. Диагноз запаздывает, так как у пациентов сохраняется нормальное количество периферических T и В клеток и относительно сохраненные иммунные функции. Лимфоцитарный фенотип может выявить снижение CD8+T клеток.

Тип 1 BLS связан с мутациями на одном из нескольких определенных генов. У некоторых пациентов имеются дефекты в транскрипции MHC класс 1 генов, в то время как у других отмечаются мутации в генах кодирующих транспортер ассоциированный с антигенным процессингом (ТАР)-1 или ТАР-2. Эти протеины участвуют в транспорте процессированных антигенов с цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум. При отсутствии ТАР-1 или ТАР-2 МНС класс I молекулы в эндоплазматическом ретикулуме оказываются неспособными нагружаться антигенами, что проявляется в их деградации и снижении -клеточно-поверхностной экспрессии. Лечение типа 1 BLS является поддерживающим и ВМТ обычно не показана.

Тип 2 BLS или МНС класс II дефицита довольно редкая форма AR T⁺B⁺ SCID, который в первую очередь поражает детей рожденных в близкородственных семьях североафриканского или средиземноморского происхождения. У пациентов с MHC класс II дефицитом часто развивается заболевание печени ассоциированное с хронической Cryptosporoium инфекцией. У пациентов отмечается нормальное количество циркулирующих лимфоцитов с уменьшением количества CD4⁺T клеток, гипогаммаглобулинемия и существенно дефективная in vitro Т-клеточная и В-клеточная пролиферация на специфические антигены.

Отличительной характеристикой типа 2 BLS является сниженная способность лимфоцитов стимулировать аллогенные лимфоциты в культурах in vitro. Это наблюдение подкрепляется обнаружением того факта, что МНС класс II молекулы экспрессируются с менее, чем 5% от нормальной интенсивности на гематопоетических клетках пораженных пациентов; тем не менее, анализ секвенсии ДНК не выявил мутаций в MHC класс II геназ; скорее у пациентов имеются наследственные мутации в одном из нескольких генов имеющих большое значение в их транскрипции, особенно CIITA, RFX-5, RFX-B или RFX-AP. Отдаленный прогноз для пациентов с типом 2 BLS катастрофичен. Большинство пациентов погибает от прогрессирующей органной недостаточности. Как правило, ткане-совместимая или гаплоидентичная ВМТ не дают иммунной реконституции и продление выживаемости при переходе во взрослый возраст.

Дефицит пурин нуклеозид фосфорилазы

Дефицит пурин нуклеозид фосфорилазы (PNP) - редкий AR комбинированный иммунодефицит ассоциирующий с иммунными дефектами и нейрологическими симптомами, включая значительное отставание в развитии, проблемы с поведением и моторные отклонения. SCID с нейрологическими дефицитами должен рассматриваться как PNP дефицит до тех пор, пока не будет доказано иное. Клинические проявления PNP дефицита в основном такие же как при SCID; однако, PNP часто классифицируется как комбинированный иммунодефицит, так как В-клеточные дефекты относительно слабо выражены в раннем детстве. Обычно у пациентов отмечается лимфопения (<1000 клеток на мм³), от 1 до 5% периферических Т клеток и ослабленная in vitro Т-клеточная функция. Снижение числа В-клеток и их функции происходит со временем, проявляясь в низких уровнях сывороточных IgG и IgA. Несмотря на существенное снижение В-клеточной функции, у более, чем 30% пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, такие как гемолитическая анемия, тромбоцитарная пурпура и васкулит. Некоторые пациенты погибают от лимфомы и других опухолей.

PNP сопровождает ADA и предшествует гипоксантин фосфорибосилтрансферазе на пути расщепления пуринов. Она катализирует фосфорилирование инозин-деоксиинозина и гуанозин-деоксигуанозина до гипоксантина и гуанина, соответственно. Гуанозин и деоксигуанозин кажется являются токсичными для Т лимфоцитов, а пониженный уровень внутриклеточного гуанозин трифосфата (GTP) может оказаться в первую очередь повреждающим ЦНС. Отсутствие функции PNP типично проявляется уровнем мочевой кислоты сыворотки менее, чем 1mg/dL, что может применяться для скрининга этого нарушения. Измерения эритроцитарной активности PNP служит для подтверждения диагноза. Секвенсирование ДНК выявило наследственность отдельных мутаций в большинстве семей. Многие пациенты с дефицитом PNP были рождены от родителей-родственников и у них имеются мутации полностью исключающие экспрессию протеина и энзиматической активности. Прогноз в отношении PNP дефицита чрезвычайно неблагоприятен. Только у небольшого количества пациентов успешно завершилась трансплантация гематопоетических стволовых клеток при BMT. GVHD является существенным осложнением и улучшения нейрологических симптомов после ВМТ не происходит. Энзим-заместительная и генная терапия при дефиците PNP в настоящее время не проводятся.

Атаксия телеангиектазия и варианты

Атаксия телеангиектазия (АТ) - это комплексное AR нарушение, характеризующееся церебральной атаксией, окулокутанной телеангиэктазией, клеточной радиочувствительность, предрасположенностью к злокачественным образованиям и комбинированным иммунодефицитом. Распространенность в мире АТ считается 3 на 10⁶ живых родов. АТ мутированный генный (АТМ) продукт был идентифицирован в 1995 году и является сигнальной протеин киназой принимающей участие в контроле цикла-клетки, рекомбинации ДНК, апоптозе и других клеточных реакциях на повреждение ДНК.

Основным симптомом при АТ является нейрологическое нарушение, обычно проявляющееся в виде атаксической походки на втором году жизни, но наблюдаемой у более, чем 84% пациентов в возрасте 4 лет. Атаксия прогрессивно поражает туловище, конечности и палатальные мышцы, что проявляется в дизартрической речи, слюнотечением, окулярной апраксией, хореоатетозом и неспособностью к свободному передвижению к 10 году жизни. Телеангиектазия склер и кожи впоследствии развивается в возрасте между 4 и 8 годами. Клеточный и гуморальный иммунитет при АТ варьирует, но часто приводит к рекурентным инфекциям верхнего и нижнего респираторных трактов и хроническому заболеванию легких. Повышенная частота бактериальных и вирусных инфекций отмечается у большинства АТ пациентов между 3 и 6 годами жизни и несколько снижается при IVIG терапии. Важной чертой АТ является выраженная предрасположенность к Т-клеточным и В-клеточным новообразованиям, в частности лейкемии и лимфомам Hodgkin и non-Hodgkin. Злокачественные новообразования - это вторая наиболее частая причина смерти среди пациентов с АТ, впереди только легочные заболевания и аспирационная пневмония.

Генетическая нестабильность, проявляющаяся как хромосомальные транслокации и чрезмерные разрывы ДНК, является основным признаком АТ и может быть причиной рака и иммунодефицита у пораженных детей. Дополнительными клиническими проявлениями АТ являются задержка росте, гипогонадизм и позднее наступление пубертата и инсулин-резистентный некетонический сахарный диабет. Повышенный уровни в сыворотке a-фетопротеина (AFP) и карциноэмбриотического антигена довольно часты и могут принести пользу при постановке диагноза.

У АТ пациентов имеется прогрессивная лимфопения, поражающая как Т, так и В клетки, включая селективную утрату CD4⁺ T клеток с инверсией нормального соотношения CD4-CD8. Снижение как Т-клеточной, так и В-клеточной функции развивается со временем, и как считается, связано с чрезмерным образованием разрывов ДНК внутри гена TCR и иммуноглобулина на хромосоме 7 и 14, соответственно. АТ пациенты проявляют пониженную in vitro Т-клеточные пролиферативные реакции, но тяжесть иммунной дисфункции варьирует. Гуморальные дефекты включают IgA и IgE дефициты у большинства АТ пациентов и пониженные уровни изогемагглютининов и сывороточного IgG2 у меньшего количества индивидуумов. Также могут быть нарушены специфические реакции антител.

Повышенная чувствительность к ионизирующей радиации и генетическая нестабильность довольно часты среди пациентов с АТ. АТМ может действовать активирующе на ориентиры клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК, включая нормальные V)D)J рекомбинационные проявления в Т и В клетках. Отклонения в АТМ-опосредованном контроле клеточного цикла не мешают продолжению синтеза ДНК, несмотря на повреждения ДНК, что проявляется в накоплении хромосомальных обломков с течением времени и смертью клеток. Тимоциты, незрелые В лимфоциты и клетки ЦНС и васкулярного эндотелия могут быть более чувствительны к этим явлениям.

Большинство АТ пациентов являются гетерозиготным в отношении двух различных АТМ мутаций поражающих стабильность протеина. К сожалению, клеточная радиочувствительность не позволяет применять трансплантацию в качестве жизненной опции лечения АТ. Более того, стандартные протоколы химиотерапии не могут применяться для лечения ассоциирующих с АТ злокачественных новообразований. Некоторые АТ пациенты выживают в течение нескольких лет с лимфоидными опухолями, но отдаленные прогнозы катастрофичны. Большинство пациентов с АТ не переживают за третью декаду жизни. АТ гетерозиготные также могут быть предрасположены к опухолям.

К вариантам АТ относятся синдром разрывов Nijmegen (NBS), который также характеризуется Т-клеточными и В-клеточными иммунными дефектами, радиочувствительностью, генетической нестабильностью и предрасположенностью к раку. NBS отличается от АТ наличием микроцефалии у более, чем 75% пораженных детей, умеренным отставанием умственного развития и фациальным дисморфизомом, отсутствием телеангиоектазии, прогрессивной атаксии и повышенных уровней AFP. Мутированный ген у пациентов с NBS кодирует Nibrin, протеин, подобный АТМ, участвующий в восстановлении ДНК и контроле клеточного цикла. Иммунодефицит у пациентов с NBS довольно значителен и включает лимфопению, уменьшение количества CD4⁺ клеток и инверсию соотношения CD4-CD8, повышенное количество NK клеток и снижение in vitro Т-клеточной функции. Низкие или отсутствующие в сыворотке IgG и IgA при нормальном или повышенном уровне IgM встречается у более, чем 90% пациентов. IgG2 дефицит и дефективная выработка пневмококковых антител также могут развиться.

Синдром Wiskott-Aldrich

Wiskott-Aldrich синдром (WAS) - это Х-связанный наследственный иммунодефицит, характеризующийся экземой, врожденной тромбоцитопенией с мелкими тромбоцитами и рекурентными инфекциями. Он поражает приблизительно от 1 до 2 из 10⁶ детей. Продукт WAS гена был идентифицирован как WAS протеин (WASP) в 1994 году. Наследственная Х-связанная тромбоцитопения (XLT) также, как было впоследствии показано, развивается в результате мутаций в WASP. WASP - это внутриклеточная сигнальная молекула, которая через связь с другими протеинами участвует в проведении TCR сигнала, играя важную роль в регуляции действия цитоскелетной организации.

Строгая корреляция существует между генотипом и фенотипом при WAS. Хотя у всех пациентов имеются отклонения в тромбоцитах, лица мужского пола с наиболее тяжелыми мутациями в гене WAS (составляющие приблизительно 30% всех случаев) находятся под наибольшим риском смерти от кровотечения, инфекции, аутоиммунитета или злокачественных образований. Пациенты с XLT или слабовыраженным WAS могут иметь экзему и различный иммунодефицит, но рак и аутоиммунные заболевания у них не развиваются. Пациенты с тяжелым или классическим WAS часто дают в периоде новорожденности или раннем детстве петехии и кровотечения вызванные тромбоцитопенией (обычно 10 000-50 000 клеток на мм³). Кровавая диарея, внутричерепные кровоизлияния и чрезмерная кровоточивость из остатка пупочного канатика или после циркумцизии иногда оказываются изначальными проявлениями классического WAS. Диагноз может быть подтвержден определением размеров тромбоцитов. В отличие от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры тромбоциты при WAS имеют средний объем от 3,8 до 5.0 fL (интервал нормы от 7,1 до 10,5 fL). Хотя WAS не реагируют на стероиды или IVIG, тем не менее, спленектомия может проводится при тяжелой тромбоцитопении, но она повышает риск смерти связанной с сепсисом; тем не менее, впоследствии возникают кризы, подобные таковым при острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, которые могут проявляться жизнеугрожающим кровотечением. Приблизительно 25% не связанных с BMT смертей при WAS вызвано осложнениями, связанными с кровотечением.

Экзема развивается у более, чем 80% пациентов и часто встречается до 6 месяцев жизни. Рекуррентные сино-пульмональные инфекции инкапсулированными микроорганизмами развиваются у мальчиков с классическим WAS в течение первых 2 лет жизни. Менее тяжелые инфекции можно наблюдать у пациентов с XLT или слабым WAS. Со снижением T-клеточной функции становятся проблематичными оппортунистические инфекции такие, как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и рекурентные инфекции вызванные вирусом герпеса. Приблизительно от 40% до 50% смертей, не связанных с BMT, при WAS вызваны инфекциями.

У пациентов с классическим WAS, не подвергавшимся трансплантации, существенно увеличена распространенность лейкемии, лимфом области живота и ЦНС и опухоли, ассоциирующие с вирусом Ebstein-Barr (EBV), составляя 25% всех случаев смерти, не связанных с BMT. Аутоиммунные заболевания, включая гемолитическую анемию, артриты, васкулиты, воспалительное заболевание толстого кишечника и гломерулонефрит, наблюдаются у приблизительно 40% пациентов с тяжелыми WASP мутациями, не подвергавшимся трансплантации, и могут усиливать риск последующих злокачественных новообразований. Злокачественные новообразования и аутоиммунитет не встречаются у пациентов с XLT или слабым WAS.

У пораженных пациентов в детстве определяются нормальные количества лимфоцитов периферической крови. Лимфопения (<1000 клеток на мм³) с пониженным количеством CD3⁺ и CD8⁺ Т клеток обычно наблюдается в 6-летнем возрасте. И, наоборот, количества В клеток и NK клеток остаются нормальными. У большинства пациентов развивается нарушение Т-клеточной функции. Нормальный уровень IgG сыворотки и пониженный IgM в ассоциации с дефективной выработкой пневмококковых антител и отсутствие изогемагглютининов постоянно встречается у WAS пациентов. Так как WAS пациенты дают нарушенную Т- и В-клеточные функции, то большинство из них получают IVIG.

Трансплантация гематопоетических стволовых клеток является единственным способом лечения классического WAS. Наибольший успех иммунной и тромбоцитарной реконституции достигается у детей получивших ткане-совместимую BMT до возраста 5 лет. Трансплантация стволовых клеток крови пупочного канатика и matched unrelated BMT также оказываются успешными у маленьких детей. Претрансплантаная аблация необходима для гарантии внедрения донорских Т клеток и тромбоцитов. Отторжение трансплантанта при гаплоидентичном BMT обескураживающе высоко, но пациенты с WAS прошедшие успешную трансплантацию излечиваются от иммунодефицита и других осложнений заболевания. Более, чем 100 мутаций при WASP было описано и многие из них уникальны для пораженных семей, тем не менее, некоторые горячие точки в гене WAS были идентифицированы, в которых с наибольшей частотой встречаются мутации. Классический WAS обычно вызывается мутациями, которые подавляют, исключают экспрессию протеина.

Х-связанное лимфопролиферативное заболевание

Х-связанное лимфопролиферативное (XLP) заболевание или синдром Dunkan - это комбинированный иммунодефицит, который реализуется после экспозиции к вирусам Ebstein-Barr (EBV). Частота XLP составляет приблизительно 1-3 на 10⁶ мальчиков. XLP (LYP) ген, как было показано в 1998 году, кодирует Т-клеточн-специфический протеин SAP (сигнальный лимфоцит активации молекула-ассоциированный протеин). SAP играет важную роль в регуляции проведения сигнала в активированных Т клетках, и SAP-дефицитные Т клетки не могут контролировать EBV-индуцированную В-клеточную пролиферацию; поэтому сниженная способность иммунной системы элиминировать EBV-инфицированные В лимфоциты при XLP связана с дефектами в EBV-специфичных Т-клеточных реакциях скорее, чем в В клетках.

До EBV-инфекции большинство мальчиков с мутациями в XLP клинически здоровы. Экспозиция к EBV проявляется фульминантным и часто фатальным инфекционном мононуклеозозом в 60% случаев. Тяжелый гепатит, вирус-ассоциированный гематофагоцитарный синдром, апластическая анемия и мультисистемная органная недостаточность сопровождаемые смертью развиваются в течение 8 недель после начала инфекционного мононуклеоза в 95% случаев. Hodgkin и non-Hodgkin лимфомы брюшной полости и ЦНС развиваются приблизительно у 30% мальчиков с XLP. Очень мало пациентов с EBV-ассоциированным лимфопролифератиным заболеванием выживает более 10 лет. Пациенты с дисгаммаглобулинемией, характеризующейся гипогаммаглоублинемией с повышеннм уровнем IgM в сыворотке, имеют благоприятный прогноз, если нет ассоциации с лимфопролифератинвым заболеванием. Прогноз для пациентов с XLP катастрофичен, при том, что большинство детей умрет в детском или подростковом возрасте. Антивирусные или иммуносупрессивные препараты оказываются не эффективными при лечении фульминантного заболевания. Только у небольшого количества пациента наступила иммунная реконституция после трансплантации; однако, трансплантация связана с возрастом пациента: большинство пациентов старше 15 лет не выживают после BMT.

После EBV инфекции у XLP пациентов выявляются Т-клеточные и В-клеточные дефекты. Хотя у пациентов и имеется нормальное количество Т-лимфоцитов, тем не менее, преобладают CD8⁺ Т клетки с инверсией нормального соотношения CD4-CD8. In vitro Т-клеточная функция варьирует, но часто подавлена по сравнению с нормальными реакциями. Титры антител к EBV-ассоциированному нуклеарному антигену отсутствуют или существенно снижены во многих случаях, в то время, как выработка антител к капсид антигену варьирует. Отклонения функции NK проявлялась у 30% пораженных мальчиков.

СЕЛЕКТИВНЫЕ Т-КЛЕТОЧНЫЕ ДЕФЕКТЫ

Синдром DiGeorge

Больше чем 90% детей со сложными врожденными сердечными и краниофациальными пороками, которые вначале диагносцировались как отличающиеся различные генетические синдромы, включая синдромы DiGeorge (DGS), Shprintzen’s, велокардиальный и конотрункальная аномалия лица, как было показано, имеют общую микроделецию одной из копий хромосомы 22. Гемизиготная хромосомная 22q11.2 микроделеция, как считается связана со многими медицинскими проблемами, с которыми сталкиваются пораженные дети, включая задержку развития и иммунодефицит. При анализе флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) эта хромосомная аномалия может быть диагносцирована у любого ребенка и у его или ее ранее не распознанных членов семьи.

DGS классически включает конотрункальные пороки сердца в ассоциации с персистирующей гипокальцемией и клеточным иммунодефицитом вторичным по отношению к более первазивному дефекту развития поля третьего и четвертого глоточного карманов, которые поражают паратиреоидные железы и тимус. Специфические аномалии сердца чаще всего ассоциирующие с DGS - это: прерывание аортальной дуги, тетральгия Fallot и truncus arteriosus. Фенотипическая экспрессия при DGS и других делеционных нарушениях хромосомы 22q11.2 варьирует даже внутри семей и часто включает расщепление неба и фациальные аномалии.

Микроделеции хромосомы 22q11.2 , выявляемые при проведении FISH, имеют различную величину, но обычно включают секвенцию относящуюся к так называемому критическому региону DiGeorge или локус DGS-1. В приблизительно 25% случаев делеция наследственна, часто получаемая от фенотипически здорового родителя. Остальные делеции хромосомы 22q11.2 возникают de novo у пораженных детей. Распространенность этой хромосомной аномалии составляет, по крайней мере 13 случаев на 100 000 живых родов, что делает ее наиболее частой генетической причиной врожденного порока сердца; однако, 20% детей с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 не имеют сердечных аномалий. Анализ детального маппирования позволил определить минимальный DiGeorge критический регион, но специфический ген(ы) ответственный за хромосомы 22q11.2 делеционный синдром не был обнаружен. Несмотря на это эти нарушения считаются как возникающие в результате гоплонедостаточности генов участвующих в нейральной перекрестной миграции. Вполне определенно можно сказать, что так как фенотипы проявляемые детьми с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 и их пораженными членами семьи включает широкий спектр физикальных находок, то множественные гены и модифицирующие факторы определяют их причину. Более того, редкие пациенты с фенотипическими проявлениями DGS не имеют определяемой микроделеции хромосомы 22q11.2, вместо этого некоторые из этих пациентов являются гомозиготными по делеции хромосомы 10p, которая определяет DGS-II локусы или локус.

Спектр иммунных дефектов при DGS довольно широк, но большинство из них часто включает снижение количества (<1500 клеток на мм3) CD3+ T-лимфоцитов, количество СВ4+ Т-клеток менее 1000 клеток на мм³ и умеренно нарушенный клеточный иммунитет. У большинства пациентов с DGS определяется 50% или менее от нормального количества Т-клеток и у 20% дают in vitro Т-клеточно пролиферативные реакции менее, чем 50% от нормы. Некоторые иммунологи полагают, что диагноз DGS должен ограничиваться детьми с синдромом хромосомальной 22q11.2 делеции, у которых имеется менее, чем 500 клеток CD3+ Т-лимфоцитов на мм³. Исследователи обычно считают, что созревание Т-клеток у пациентов с DGS в норме и, что лимфопения напрямую связана с количественным уменьшением функциональной массы тимуса. Никакие лабораторные исследования или фенотипические маркеры не коррелируют в достаточной степени с иммунологическим результатом. Обычно иммунный дефект улучшается с возрастом, и многие дети вырабатывают нормальные количества функциональных Т лимфоцитов к концу второго года жизни; однако, скорость, величина иммуннного восстановления не предсказуема и приблизительно у 5% пациентов с DGS имеются значительно сниженные количества Т-клеток и функции, как результат аплазии тимуса; этим пациентам может потребоваться BMT. У пятидесяти процентов пациентов отмечается также нарушение гуморального иммунитета. К последствиям иммунодефицита у детей с DGS относится повышенная предрасположенность к вирусным инфекциям. Это открытие проявляется на практике отсрочкой иммунизаций живыми вирусами до тех пор, пока не будут получены свидетельства иммунокомпетентности. Обычный критерий включает нормальное количество Т-клеток, 75% или более от нормы in vitro Т-клеточных пролиферативных реакций и специфическую выработку антител после иммунизации tetanus toxoid. Наличие и тяжесть иммунных дефектов у детей с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 варьируют и не коррелируют с другими фенотипическими проявлениями. Более того, Т-клеточный иммунодефицит развивается также часто у детей с диагнозом не-DGS хромосомальным 22q11.2 делеционным синдромом, как и у детей с проявлением классического DGS.

До недавних пор многие дети с хромосомальным 22q11.2 делеционным синдромом умирали вследствие их сердечных пороков. Эти дети сейчас выживают до взрослого возраста и появляются новые аспекты их хронических заболеваний. Признанными проявлениями хромосомального 22q11.2 делеционного синдрома в настоящее время считаются аутоиммунитет, существенные проблемы с обучением, поведенческие и эмоциональные дисфункции и психиатрические диагнозы. Важно проводить консультацию семьи детально обрисовывая эти проявления хромосомального 22q11.2 делеционного синдрома.

Хронический мукокутанный кандидиаз

Хронический мукокутанный кандидиаз (СМС) - это гетерозиготная группа нарушений характеризующаяся персистенцией фунгальной инфекции ногтей, кожи, и слизистых мембран. Более, чем 50% пациентов при этом имеют AR заболевание характеризующееся полиэндокринопатией и имеют мутации в гене AIRE кодирующем транскрпционный регуляторный протеин. В основе лежащий генетический дефект у детей с изолированным СМС не известен. У большинства пациентов имеется нормальное количество лимфоцитов и функция; однако, отличительным проявлением у некоторых пациентов с изолированным СМС является отсутствие in vitro Т-клеточной пролиферации на кандидальный антиген.

РЕЗЮМЕ

Т-клеточные иммунные дефекты включают большинство наследственных иммунодефицитов диагносцирцуемых в детском возрасте. Большинство клеточных иммунодефицитов ассоциирует с гуморальными дефектами при различных клинических и лабораторных проявлениях. В основе лежащие генетические дефекты известны и определены для большинства наследственных Т-клеточных иммунных дефектов и анализ мутаций все быстрее становится интегральной частью оценки и диагностики. Детальное обсуждение с семьей корреляции фенотипа-генотипа является критическим для медицинского ведения и отдаленного прогноза.

Источник: Melisa E. Elder, / T-CELL IMMUNODEFICIENCIES / PEDIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA VOL.47. N 6.

Т-клеточные иммунодефициты (часть 2)

<IMG src="http://www.med-apparatus.ru/images/logo_kaf_sgmu_7.gif"> АТИПИЧНЫЙ ТЯЖЕЛЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ИММУНОДЕЦИТ И КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /><o:p></o:p> <o:p></o:p> Дефицит ZAP-70<o:p></o:p> <o:p></o:p> Дефицит ZAP-70 - это редкий AR SCID, который был впервые описан в 1994 году среди отдельных семей близкородственных родителей. Лимфоцитоз (4000-20 000 клеток на мм3), избыток (55-75%) CD3+ CD4+ и менее, чем 5% CD8+ характерны для этой новой формы T+ B+ SCID. У большинства пораженных пациентов выявляется пониженный уровень IgG сыворотки, нарушенные В-клеточные реакции и отсутствие Т-клеточной функции, включая неспособность отторгать аллогенный кожный трансплантат ребенком.<o:p></o:p> Отсутствие CD8+ T клеток связано с мутациями в протеине тирозин киназе, ZAP-70. Функция ZAP-70 является критической в проведении сигнала от TCR и его отсутствие проявляется ненормальной дифференцировкой тимоцитов и дефективной Т-клеточной активацией, необходимой для Т-клеточной пролиферации и функции. К настоящему времени описано менее 15 ZAP-70 дефицитных пациентов, у большинства из них имеются мутации в небольшой части ZAP-70 гена, которые поражают стабильность протеина и каталитическую функцию. Секвенсирование ДНК необходимо для подтверждения наследственности двух мутантных ZAP-70 аллелей у пациентов с SCID, характеризующихся бедностью циркулирующих CD8+ T клеток.<o:p></o:p> <o:p></o:p> Дефициты CD3<o:p></o:p> <o:p></o:p> TCR собираются и экспрессируются на поверхности в ассоциации с CD3, который является комплексом из шести субединиц (eg, ed и xx). Две формы CD3 дефицита были описаны в отдельных семьях, в которых они были вызваны мутациями в CD3 протеине, что проявлялось дефективной экспрессией TCR. Хотя не так тяжелы как дефекты в рекомбинациях, мутации в CD3g и CD3e проявляются от слабого до умеренного иммунодефицитами. Пораженные пациенты имеют пониженное количество Т-клеток и их функции; В-клетки поражаются в различной степени. <o:p></o:p> <o:p></o:p> Чистые лимфоцитарные синдромы<o:p></o:p> <o:p></o:p> Чистые лимфоцитарные синдромы (BLS) напоминают селективные Т-клеточные иммунодефициты, но у некоторых пациентов они не отличимы от таковых SCID. Два типа BLS отражают дефицитарную экспрессию основного комплекса ткане-совместимости (МНС) класс (HLA A, B C) или класс II (HLA DR, DQ, или DP) молекул на гематопоетических клетках. Диагноз типа 1BLS или MHC класс I дефицита предполагается, когда HLA A, B и C молекулы на лимфоцитах не могут быть определены серологическими методами. Это нарушение было идентифицировано среди небольшого числа семей с близкородственной связью и их клиническое проявление варьирует. В отличие от типа 2 BLS большинство пациентов с типом 1 BLS в детстве асимптоматичны; хотя персистирующие респираторные инфекции и хронические заболевания легких развиваются у этих детей в течение первых десяти лет жизни. Диагноз запаздывает, так как у пациентов сохраняется нормальное количество периферических T и В клеток и относительно сохраненные иммунные функции. Лимфоцитарный фенотип может выявить снижение CD8+T клеток.<o:p></o:p> Тип 1 BLS связан с мутациями на одном из нескольких определенных генов. У некоторых пациентов имеются дефекты в транскрипции MHC класс 1 генов, в то время как у других отмечаются мутации в генах кодирующих транспортер ассоциированный с антигенным процессингом (ТАР)-1 или ТАР-2. Эти протеины участвуют в транспорте процессированных антигенов с цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум. При отсутствии ТАР-1 или ТАР-2 МНС класс I молекулы в эндоплазматическом ретикулуме оказываются неспособными нагружаться антигенами, что проявляется в их деградации и снижении -клеточно-поверхностной экспрессии. Лечение типа 1 BLS является поддерживающим и ВМТ обычно не показана. <o:p></o:p> Тип 2 BLS или МНС класс II дефицита довольно редкая форма AR T+ B+ SCID, который в первую очередь поражает детей рожденных в близкородственных семьях североафриканского или средиземноморского происхождения. У пациентов с MHC класс II дефицитом часто развивается заболевание печени ассоциированное с хронической Cryptosporoium инфекцией. У пациентов отмечается нормальное количество циркулирующих лимфоцитов с уменьшением количества CD4+ T клеток, гипогаммаглобулинемия и существенно дефективная in vitro Т-клеточная и В-клеточная пролиферация на специфические антигены.<o:p></o:p> Отличительной характеристикой типа 2 BLS является сниженная способность лимфоцитов стимулировать аллогенные лимфоциты в культурах in vitro. Это наблюдение подкрепляется обнаружением того факта, что МНС класс II молекулы экспрессируются с менее, чем 5% от нормальной интенсивности на гематопоетических клетках пораженных пациентов; тем не менее, анализ секвенсии ДНК не выявил мутаций в MHC класс II геназ; скорее у пациентов имеются наследственные мутации в одном из нескольких генов имеющих большое значение в их транскрипции, особенно CIITA, RFX-5, RFX-B или RFX-AP. Отдаленный прогноз для пациентов с типом 2 BLS катастрофичен. Большинство пациентов погибает от прогрессирующей органной недостаточности. Как правило, ткане-совместимая или гаплоидентичная ВМТ не дают иммунной реконституции и продление выживаемости при переходе во взрослый возраст.<o:p></o:p> <o:p></o:p> Дефицит пурин нуклеозид фосфорилазы<o:p></o:p> <o:p></o:p> Дефицит пурин нуклеозид фосфорилазы (PNP) - редкий AR комбинированный иммунодефицит ассоциирующий с иммунными дефектами и нейрологическими симптомами, включая значительное отставание в развитии, проблемы с поведением и моторные отклонения. SCID с нейрологическими дефицитами должен рассматриваться как PNP дефицит до тех пор, пока не будет доказано иное. Клинические проявления PNP дефицита в основном такие же как при SCID; однако, PNP часто классифицируется как комбинированный иммунодефицит, так как В-клеточные дефекты относительно слабо выражены в раннем детстве. Обычно у пациентов отмечается лимфопения (<1000 клеток на мм3), от 1 до 5% периферических Т клеток и ослабленная in vitro Т-клеточная функция. Снижение числа В-клеток и их функции происходит со временем, проявляясь в низких уровнях сывороточных IgG и IgA. Несмотря на существенное снижение В-клеточной функции, у более, чем 30% пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, такие как гемолитическая анемия, тромбоцитарная пурпура и васкулит. Некоторые пациенты погибают от лимфомы и других опухолей. <o:p></o:p> PNP сопровождает ADA и предшествует гипоксантин фосфорибосилтрансферазе на пути расщепления пуринов. Она катализирует фосфорилирование инозин-деоксиинозина и гуанозин-деоксигуанозина до гипоксантина и гуанина, соответственно. Гуанозин и деоксигуанозин кажется являются токсичными для Т лимфоцитов, а пониженный уровень внутриклеточного гуанозин трифосфата (GTP) может оказаться в первую очередь повреждающим ЦНС. Отсутствие функции PNP типично проявляется уровнем мочевой кислоты сыворотки менее, чем 1mg/dL, что может применяться для скрининга этого нарушения. Измерения эритроцитарной активности PNP служит для подтверждения диагноза. Секвенсирование ДНК выявило наследственность отдельных мутаций в большинстве семей. Многие пациенты с дефицитом PNP были рождены от родителей-родственников и у них имеются мутации полностью исключающие экспрессию протеина и энзиматической активности. Прогноз в отношении PNP дефицита чрезвычайно неблагоприятен. Только у небольшого количества пациентов успешно завершилась трансплантация гематопоетических стволовых клеток при BMT. GVHD является существенным осложнением и улучшения нейрологических симптомов после ВМТ не происходит. Энзим-заместительная и генная терапия при дефиците PNP в настоящее время не проводятся.<o:p></o:p> <o:p></o:p> Атаксия телеангиектазия и варианты<o:p></o:p> <o:p></o:p> Атаксия телеангиектазия (АТ) - это комплексное AR нарушение, характеризующееся церебральной атаксией, окулокутанной телеангиэктазией, клеточной радиочувствительность, предрасположенностью к злокачественным образованиям и комбинированным иммунодефицитом. Распространенность в мире АТ считается 3 на 106 живых родов. АТ мутированный генный (АТМ) продукт был идентифицирован в 1995 году и является сигнальной протеин киназой принимающей участие в контроле цикла-клетки, рекомбинации ДНК, апоптозе и других клеточных реакциях на повреждение ДНК.<o:p></o:p> Основным симптомом при АТ является нейрологическое нарушение, обычно проявляющееся в виде атаксической походки на втором году жизни, но наблюдаемой у более, чем 84% пациентов в возрасте 4 лет. Атаксия прогрессивно поражает туловище, конечности и палатальные мышцы, что проявляется в дизартрической речи, слюнотечением, окулярной апраксией, хореоатетозом и неспособностью к свободному передвижению к 10 году жизни. Телеангиектазия склер и кожи впоследствии развивается в возрасте между 4 и 8 годами. Клеточный и гуморальный иммунитет при АТ варьирует, но часто приводит к рекурентным инфекциям верхнего и нижнего респираторных трактов и хроническому заболеванию легких. Повышенная частота бактериальных и вирусных инфекций отмечается у большинства АТ пациентов между 3 и 6 годами жизни и несколько снижается при IVIG терапии. Важной чертой АТ является выраженная предрасположенность к Т-клеточным и В-клеточным новообразованиям, в частности лейкемии и лимфомам Hodgkin и non-Hodgkin. Злокачественные новообразования - это вторая наиболее частая причина смерти среди пациентов с АТ, впереди только легочные заболевания и аспирационная пневмония.<o:p></o:p> Генетическая нестабильность, проявляющаяся как хромосомальные транслокации и чрезмерные разрывы ДНК, является основным признаком АТ и может быть причиной рака и иммунодефицита у пораженных детей. Дополнительными клиническими проявлениями АТ являются задержка росте, гипогонадизм и позднее наступление пубертата и инсулин-резистентный некетонический сахарный диабет. Повышенный уровни в сыворотке a-фетопротеина (AFP) и карциноэмбриотического антигена довольно часты и могут принести пользу при постановке диагноза.<o:p></o:p> У АТ пациентов имеется прогрессивная лимфопения, поражающая как Т, так и В клетки, включая селективную утрату CD4+ T клеток с инверсией нормального соотношения CD4-CD8. Снижение как Т-клеточной, так и В-клеточной функции развивается со временем, и как считается, связано с чрезмерным образованием разрывов ДНК внутри гена TCR и иммуноглобулина на хромосоме 7 и 14, соответственно. АТ пациенты проявляют пониженную in vitro Т-клеточные пролиферативные реакции, но тяжесть иммунной дисфункции варьирует. Гуморальные дефекты включают IgA и IgE дефициты у большинства АТ пациентов и пониженные уровни изогемагглютининов и сывороточного IgG2 у меньшего количества индивидуумов. Также могут быть нарушены специфические реакции антител.<o:p></o:p> Повышенная чувствительность к ионизирующей радиации и генетическая нестабильность довольно часты среди пациентов с АТ. АТМ может действовать активирующе на ориентиры клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК, включая нормальные V)D)J рекомбинационные проявления в Т и В клетках. Отклонения в АТМ-опосредованном контроле клеточного цикла не мешают продолжению синтеза ДНК, несмотря на повреждения ДНК, что проявляется в накоплении хромосомальных обломков с течением времени и смертью клеток. Тимоциты, незрелые В лимфоциты и клетки ЦНС и васкулярного эндотелия могут быть более чувствительны к этим явлениям.<o:p></o:p> Большинство АТ пациентов являются гетерозиготным в отношении двух различных АТМ мутаций поражающих стабильность протеина. К сожалению, клеточная радиочувствительность не позволяет применять трансплантацию в качестве жизненной опции лечения АТ. Более того, стандартные протоколы химиотерапии не могут применяться для лечения ассоциирующих с АТ злокачественных новообразований. Некоторые АТ пациенты выживают в течение нескольких лет с лимфоидными опухолями, но отдаленные прогнозы катастрофичны. Большинство пациентов с АТ не переживают за третью декаду жизни. АТ гетерозиготные также могут быть предрасположены к опухолям.<o:p></o:p> К вариантам АТ относятся синдром разрывов Nijmegen (NBS), который также характеризуется Т-клеточными и В-клеточными иммунными дефектами, радиочувствительностью, генетической нестабильностью и предрасположенностью к раку. NBS отличается от АТ наличием микроцефалии у более, чем 75% пораженных детей, умеренным отставанием умственного развития и фациальным дисморфизомом, отсутствием телеангиоектазии, прогрессивной атаксии и повышенных уровней AFP. Мутированный ген у пациентов с NBS кодирует Nibrin, протеин, подобный АТМ, участвующий в восстановлении ДНК и контроле клеточного цикла. Иммунодефицит у пациентов с NBS довольно значителен и включает лимфопению, уменьшение количества CD4+ клеток и инверсию соотношения CD4-CD8, повышенное количество NK клеток и снижение in vitro Т-клеточной функции. Низкие или отсутствующие в сыворотке IgG и IgA при нормальном или повышенном уровне IgM встречается у более, чем 90% пациентов. IgG2 дефицит и дефективная выработка пневмококковых антител также могут развиться.<o:p></o:p> <o:p></o:p> Синдром Wiskott-Aldrich<o:p></o:p> <o:p></o:p> Wiskott-Aldrich синдром (WAS) - это Х-связанный наследственный иммунодефицит, характеризующийся экземой, врожденной тромбоцитопенией с мелкими тромбоцитами и рекурентными инфекциями. Он поражает приблизительно от 1 до 2 из 106 детей. Продукт WAS гена был идентифицирован как WAS протеин (WASP) в 1994 году. Наследственная Х-связанная тромбоцитопения (XLT) также, как было впоследствии показано, развивается в результате мутаций в WASP. WASP - это внутриклеточная сигнальная молекула, которая через связь с другими протеинами участвует в проведении TCR сигнала, играя важную роль в регуляции действия цитоскелетной организации.<o:p></o:p> Строгая корреляция существует между генотипом и фенотипом при WAS. Хотя у всех пациентов имеются отклонения в тромбоцитах, лица мужского пола с наиболее тяжелыми мутациями в гене WAS (составляющие приблизительно 30% всех случаев) находятся под наибольшим риском смерти от кровотечения, инфекции, аутоиммунитета или злокачественных образований. Пациенты с XLT или слабовыраженным WAS могут иметь экзему и различный иммунодефицит, но рак и аутоиммунные заболевания у них не развиваются. Пациенты с тяжелым или классическим WAS часто дают в периоде новорожденности или раннем детстве петехии и кровотечения вызванные тромбоцитопенией (обычно 10 000-50 000 клеток на мм3). Кровавая диарея, внутричерепные кровоизлияния и чрезмерная кровоточивость из остатка пупочного канатика или после циркумцизии иногда оказываются изначальными проявлениями классического WAS. Диагноз может быть подтвержден определением размеров тромбоцитов. В отличие от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры тромбоциты при WAS имеют средний объем от 3,8 до 5.0 fL (интервал нормы от 7,1 до 10,5 fL). Хотя WAS не реагируют на стероиды или IVIG, тем не менее, спленектомия может проводится при тяжелой тромбоцитопении, но она повышает риск смерти связанной с сепсисом; тем не менее, впоследствии возникают кризы, подобные таковым при острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, которые могут проявляться жизнеугрожающим кровотечением. Приблизительно 25% не связанных с BMT смертей при WAS вызвано осложнениями, связанными с кровотечением.<o:p></o:p> Экзема развивается у более, чем 80% пациентов и часто встречается до 6 месяцев жизни. Рекуррентные сино-пульмональные инфекции инкапсулированными микроорганизмами развиваются у мальчиков с классическим WAS в течение первых 2 лет жизни. Менее тяжелые инфекции можно наблюдать у пациентов с XLT или слабым WAS. Со снижением T-клеточной функции становятся проблематичными оппортунистические инфекции такие, как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и рекурентные инфекции вызванные вирусом герпеса. Приблизительно от 40% до 50% смертей, не связанных с BMT, при WAS вызваны инфекциями.<o:p></o:p> У пациентов с классическим WAS, не подвергавшимся трансплантации, существенно увеличена распространенность лейкемии, лимфом области живота и ЦНС и опухоли, ассоциирующие с вирусом Ebstein-Barr (EBV), составляя 25% всех случаев смерти, не связанных с BMT. Аутоиммунные заболевания, включая гемолитическую анемию, <A href="/disease/list/artrit-lechenie-artrita-sustavov-v-domashnikh-usloviyakh/?rubric=zabolevaniya-sustavov-travmy">артриты</A>, васкулиты, воспалительное заболевание толстого кишечника и гломерулонефрит, наблюдаются у приблизительно 40% пациентов с тяжелыми WASP мутациями, не подвергавшимся трансплантации, и могут усиливать риск последующих злокачественных новообразований. Злокачественные новообразования и аутоиммунитет не встречаются у пациентов с XLT или слабым WAS.<o:p></o:p> У пораженных пациентов в детстве определяются нормальные количества лимфоцитов периферической крови. Лимфопения (<1000 клеток на мм3) с пониженным количеством CD3+ и CD8+ Т клеток обычно наблюдается в 6-летнем возрасте. И, наоборот, количества В клеток и NK клеток остаются нормальными. У большинства пациентов развивается нарушение Т-клеточной функции. Нормальный уровень IgG сыворотки и пониженный IgM в ассоциации с дефективной выработкой пневмококковых антител и отсутствие изогемагглютининов постоянно встречается у WAS пациентов. Так как WAS пациенты дают нарушенную Т- и В-клеточные функции, то большинство из них получают IVIG.<o:p></o:p> Трансплантация гематопоетических стволовых клеток является единственным способом лечения классического WAS. Наибольший успех иммунной и тромбоцитарной реконституции достигается у детей получивших ткане-совместимую BMT до возраста 5 лет. Трансплантация стволовых клеток крови пупочного канатика и matched unrelated BMT также оказываются успешными у маленьких детей. Претрансплантаная аблация необходима для гарантии внедрения донорских Т клеток и тромбоцитов. Отторжение трансплантанта при гаплоидентичном BMT обескураживающе высоко, но пациенты с WAS прошедшие успешную трансплантацию излечиваются от иммунодефицита и других осложнений заболевания. Более, чем 100 мутаций при WASP было описано и многие из них уникальны для пораженных семей, тем не менее, некоторые горячие точки в гене WAS были идентифицированы, в которых с наибольшей частотой встречаются мутации. Классический WAS обычно вызывается мутациями, которые подавляют, исключают экспрессию протеина.<o:p></o:p> <o:p></o:p> Х-связанное лимфопролиферативное заболевание <o:p></o:p> <o:p></o:p> Х-связанное лимфопролиферативное (XLP) заболевание или синдром Dunkan - это комбинированный иммунодефицит, который реализуется после экспозиции к вирусам Ebstein-Barr (EBV). Частота XLP составляет приблизительно 1-3 на 106 мальчиков. XLP (LYP) ген, как было показано в 1998 году, кодирует Т-клеточн-специфический протеин SAP (сигнальный лимфоцит активации молекула-ассоциированный протеин). SAP играет важную роль в регуляции проведения сигнала в активированных Т клетках, и SAP-дефицитные Т клетки не могут контролировать EBV-индуцированную В-клеточную пролиферацию; поэтому сниженная способность иммунной системы элиминировать EBV-инфицированные В лимфоциты при XLP связана с дефектами в EBV-специфичных Т-клеточных реакциях скорее, чем в В клетках.<o:p></o:p> До EBV-инфекции большинство мальчиков с мутациями в XLP клинически здоровы. Экспозиция к EBV проявляется фульминантным и часто фатальным инфекционном мононуклеозозом в 60% случаев. Тяжелый гепатит, вирус-ассоциированный гематофагоцитарный синдром, апластическая анемия и мультисистемная органная недостаточность сопровождаемые смертью развиваются в течение 8 недель после начала инфекционного мононуклеоза в 95% случаев. Hodgkin и non-Hodgkin лимфомы брюшной полости и ЦНС развиваются приблизительно у 30% мальчиков с XLP. Очень мало пациентов с EBV-ассоциированным лимфопролифератиным заболеванием выживает более 10 лет. Пациенты с дисгаммаглобулинемией, характеризующейся гипогаммаглоублинемией с повышеннм уровнем IgM в сыворотке, имеют благоприятный прогноз, если нет ассоциации с лимфопролифератинвым заболеванием. Прогноз для пациентов с XLP катастрофичен, при том, что большинство детей умрет в детском или подростковом возрасте. Антивирусные или иммуносупрессивные препараты оказываются не эффективными при лечении фульминантного заболевания. Только у небольшого количества пациента наступила иммунная реконституция после трансплантации; однако, трансплантация связана с возрастом пациента: большинство пациентов старше 15 лет не выживают после BMT. <o:p></o:p> После EBV инфекции у XLP пациентов выявляются Т-клеточные и В-клеточные дефекты. Хотя у пациентов и имеется нормальное количество Т-лимфоцитов, тем не менее, преобладают CD8+ Т клетки с инверсией нормального соотношения CD4-CD8. In vitro Т-клеточная функция варьирует, но часто подавлена по сравнению с нормальными реакциями. Титры антител к EBV-ассоциированному нуклеарному антигену отсутствуют или существенно снижены во многих случаях, в то время, как выработка антител к капсид антигену варьирует. Отклонения функции NK проявлялась у 30% пораженных мальчиков.<o:p></o:p> <o:p></o:p> СЕЛЕКТИВНЫЕ Т-КЛЕТОЧНЫЕ ДЕФЕКТЫ<o:p></o:p> <o:p></o:p> Синдром DiGeorge<o:p></o:p> <o:p></o:p> Больше чем 90% детей со сложными врожденными сердечными и краниофациальными пороками, которые вначале диагносцировались как отличающиеся различные генетические синдромы, включая синдромы DiGeorge (DGS), Shprintzen’s, велокардиальный и конотрункальная аномалия лица, как было показано, имеют общую микроделецию одной из копий хромосомы 22. Гемизиготная хромосомная 22q11.2 микроделеция, как считается связана со многими медицинскими проблемами, с которыми сталкиваются пораженные дети, включая задержку развития и иммунодефицит. При анализе флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) эта хромосомная аномалия может быть диагносцирована у любого ребенка и у его или ее ранее не распознанных членов семьи.<o:p></o:p> DGS классически включает конотрункальные пороки сердца в ассоциации с персистирующей гипокальцемией и клеточным иммунодефицитом вторичным по отношению к более первазивному дефекту развития поля третьего и четвертого глоточного карманов, которые поражают паратиреоидные железы и тимус. Специфические аномалии сердца чаще всего ассоциирующие с DGS - это: прерывание аортальной дуги, тетральгия Fallot и truncus arteriosus. Фенотипическая экспрессия при DGS и других делеционных нарушениях хромосомы 22q11.2 варьирует даже внутри семей и часто включает расщепление неба и фациальные аномалии.<o:p></o:p> Микроделеции хромосомы 22q11.2 , выявляемые при проведении FISH, имеют различную величину, но обычно включают секвенцию относящуюся к так называемому критическому региону DiGeorge или локус DGS-1. В приблизительно 25% случаев делеция наследственна, часто получаемая от фенотипически здорового родителя. Остальные делеции хромосомы 22q11.2 возникают de novo у пораженных детей. Распространенность этой хромосомной аномалии составляет, по крайней мере 13 случаев на 100 000 живых родов, что делает ее наиболее частой генетической причиной врожденного порока сердца; однако, 20% детей с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 не имеют сердечных аномалий. Анализ детального маппирования позволил определить минимальный DiGeorge критический регион, но специфический ген(ы) ответственный за хромосомы 22q11.2 делеционный синдром не был обнаружен. Несмотря на это эти нарушения считаются как возникающие в результате гоплонедостаточности генов участвующих в нейральной перекрестной миграции. Вполне определенно можно сказать, что так как фенотипы проявляемые детьми с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 и их пораженными членами семьи включает широкий спектр физикальных находок, то множественные гены и модифицирующие факторы определяют их причину. Более того, редкие пациенты с фенотипическими проявлениями DGS не имеют определяемой микроделеции хромосомы 22q11.2, вместо этого некоторые из этих пациентов являются гомозиготными по делеции хромосомы 10p, которая определяет DGS-II локусы или локус.<o:p></o:p> Спектр иммунных дефектов при DGS довольно широк, но большинство из них часто включает снижение количества (<1500 клеток на мм3) CD3+ T-лимфоцитов, количество СВ4+ Т-клеток менее 1000 клеток на мм3 и умеренно нарушенный клеточный иммунитет. У большинства пациентов с DGS определяется 50% или менее от нормального количества Т-клеток и у 20% дают in vitro Т-клеточно пролиферативные реакции менее, чем 50% от нормы. Некоторые иммунологи полагают, что диагноз DGS должен ограничиваться детьми с синдромом хромосомальной 22q11.2 делеции, у которых имеется менее, чем 500 клеток CD3+ Т-лимфоцитов на мм3. Исследователи обычно считают, что созревание Т-клеток у пациентов с DGS в норме и, что лимфопения напрямую связана с количественным уменьшением функциональной массы тимуса. Никакие лабораторные исследования или фенотипические маркеры не коррелируют в достаточной степени с иммунологическим результатом. Обычно иммунный дефект улучшается с возрастом, и многие дети вырабатывают нормальные количества функциональных Т лимфоцитов к концу второго года жизни; однако, скорость, величина иммуннного восстановления не предсказуема и приблизительно у 5% пациентов с DGS имеются значительно сниженные количества Т-клеток и функции, как результат аплазии тимуса; этим пациентам может потребоваться BMT. У пятидесяти процентов пациентов отмечается также нарушение гуморального иммунитета. К последствиям иммунодефицита у детей с DGS относится повышенная предрасположенность к вирусным инфекциям. Это открытие проявляется на практике отсрочкой иммунизаций живыми вирусами до тех пор, пока не будут получены свидетельства иммунокомпетентности. Обычный критерий включает нормальное количество Т-клеток, 75% или более от нормы in vitro Т-клеточных пролиферативных реакций и специфическую выработку антител после иммунизации tetanus toxoid. Наличие и тяжесть иммунных дефектов у детей с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 варьируют и не коррелируют с другими фенотипическими проявлениями. Более того, Т-клеточный иммунодефицит развивается также часто у детей с диагнозом не-DGS хромосомальным 22q11.2 делеционным синдромом, как и у детей с проявлением классического DGS.<o:p></o:p> До недавних пор многие дети с хромосомальным 22q11.2 делеционным синдромом умирали вследствие их сердечных пороков. Эти дети сейчас выживают до взрослого возраста и появляются новые аспекты их хронических заболеваний. Признанными проявлениями хромосомального 22q11.2 делеционного синдрома в настоящее время считаются аутоиммунитет, существенные проблемы с обучением, поведенческие и эмоциональные дисфункции и психиатрические диагнозы. Важно проводить консультацию семьи детально обрисовывая эти проявления хромосомального 22q11.2 делеционного синдрома.<o:p></o:p> <o:p></o:p> Хронический мукокутанный кандидиаз<o:p></o:p> <o:p></o:p> Хронический мукокутанный кандидиаз (СМС) - это гетерозиготная группа нарушений характеризующаяся персистенцией фунгальной инфекции ногтей, кожи, и слизистых мембран. Более, чем 50% пациентов при этом имеют AR заболевание характеризующееся полиэндокринопатией и имеют мутации в гене AIRE кодирующем транскрпционный регуляторный протеин. В основе лежащий генетический дефект у детей с изолированным СМС не известен. У большинства пациентов имеется нормальное количество лимфоцитов и функция; однако, отличительным проявлением у некоторых пациентов с изолированным СМС является отсутствие in vitro Т-клеточной пролиферации на кандидальный антиген.<o:p></o:p> <o:p></o:p> РЕЗЮМЕ<o:p></o:p> <o:p></o:p> Т-клеточные иммунные дефекты включают большинство наследственных иммунодефицитов диагносцирцуемых в детском возрасте. Большинство клеточных иммунодефицитов ассоциирует с гуморальными дефектами при различных клинических и лабораторных проявлениях. В основе лежащие генетические дефекты известны и определены для большинства наследственных Т-клеточных иммунных дефектов и анализ мутаций все быстрее становится интегральной частью оценки и диагностики. Детальное обсуждение с семьей корреляции фенотипа-генотипа является критическим для медицинского ведения и отдаленного прогноза.<o:p></o:p> Источник: Melisa E. Elder, / T-CELL IMMUNODEFICIENCIES / PEDIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA VOL.47. N 6. <o:p></o:p> <o:p></o:p>

04/12/2020 02:37:01 pm

Мед-Аппарат

Мед-Аппарат медицинские аппараты и физиотерапия. Доска объявлений медтехники.

Россия

www.med-apparatus.ru

Мед-Аппарат медицинские аппараты и физиотерапия. Доска объявлений медтехники.

Возврат к списку

Материалы по теме:

МедСтатьи